Interpreting disease genetics using functional genomics

Abstract

Het is overduidelijk dat veel complexe ziekten een genetische achtergrond hebben. Door de genoom-wijde associatie studies die over de afgelopen vijf jaar zijn uitgevoerd, zijn er veel genetische varianten gevonden die bijdragen aan deze genetische achtergrond. Voor veel van deze varianten is het echter niet duidelijk hoe zij werken en uiteindelijk ziekte veroorzaken. Voor het ontwikkelen van therapieën voor deze ziekten is het echter van groot belang dat deze functie word onderzocht. In dit proefschrift wordt aangetoond dat veel met ziekte geassocieerde varianten de activiteit (transcriptie) van genen op verschillende manieren beïnvloeden, wat aantoont dat een groot deel van deze varianten een regulatoire functie heeft. Daarnaast tonen we aan dat de genen die beïnvloed worden door deze ziekte varianten niet altijd dichtbij de ziekte variant liggen. Sommige varianten beïnvloeden genen die op grote genetische afstanden liggen van de variant, of soms op volledig andere chromosomen. We laten zien dat deze effecten functionele netwerken kunnen vormen die samen specifieke ziekteprocessen beschrijven. Als een gevolg hiervan wordt een belangrijk deel van de functie van de met ziekte geassocieerde varianten blootgelegd, Daarnaast presenteren we met dit proefschrift verschillende computationele methodes om de statistische power te vergroten om de associatie tussen genetische variatie en transcriptie te bepalen