Nishikawa, Toshio

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mTOR阻害剤であるテムシロリムスによる増殖抑制効果が食道癌同所性移植マウスの生存延長をもたらす

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氏 名授 与 し た 学 位専攻 分 野 の 名 称学 位 授 与 番 号学 位 授 与 の 日付学 位 投 与 の 要 件学 位 論 文 題 目西 川 敏 雄博 士医 学博甲第 4810号平成 25年 6月30日医歯学総合研究科病態制御科学専攻(学位規則第4粂第 1項該当)AntiproliferativeeffectofanovelmTORinhibitortemsirolimusc071tributestotheprolongedsurvivaloforthotopicesophagealcancer-bearingmice(mTOR阻害剤であるテムシロリムスによる増殖抑制効果が食道癌同所性移植マウスの生存延長をもたらす)論 文 審 査 委 員 教授 西堀 正洋 教授 三好 新一郎 准教授 阪口 政暗学 位 論 文 内 容 の 要 旨食道肩平上皮癌はより効果的な新たな化学療法薬が登場しているにも関わらず､最も予後不良な癌腫の 1つである｡最近の薬の進歩によって多くの悪性腫坊において活性化されているmTOR(mammalianTal･getDfRapamycin)を特異的に抑制することが可能となってきている｡テムシロリムス (CC1-779)は最近合成されたラバマイシンの誘導体の1つであり､その有効性から腎細胞癌患者に使用されている｡今回我々は食道扇平上皮癌に対してnlTOR阻害剤であるテムシロリムスを用いてその有効性を評価し､また､進行食道癌軌物モデルを用いて生存における有効性の評価を行った｡まず､食道癌におけるmTORの発現の検討を免疫染色にて行い､食道癌切除標本 58例中46例 (79.3%)にp-mTORの発現を認めた｡また､その発現は臆病の進行度と相関していた｡また､ウェスタンブロットにおいても食道癌細胞にはp-mTORの過剰発現を認め,さらにmTORシグナル伝達経路の下流の分子の1つであるHIF-laの発現も認めた｡次に.テムシロリムスによる抗臆病効果の検討を行い､テムシロリムスによりmTOR及びmTORシグナル伝達経路の下流の分子であるS6の活性化が抑制され､その結果食道癌細胞の増殖が抑制されることを示した.invivoの検討では食道癌皮下腫疾モデルにおいて臆病縮小効果を確認し､また､食道癌同所性移植マウスにおいてもテムシロリムスの投与により生存延長効果を認めた｡これらの結果より mTOR阻害剤であるテムシロリムスは食道癌治療において有用な結果をもたらす可能性が示唆された｡論 文 審 査 結 果 の 要 冒食道癌は依然 として予後不良な悪性腫癌である｡本研究では､ヒト摘出食道癌組織をmammaliantargetofrapamycih(rnTOR)とそのリン酸化活性化フォームの発現に注 目し免疫組織化学的検討を行い､活性化フォームの発現が路床満期ステージと相関することがまず確認された｡それに続き､mTOR特異的阻害薬であるテムシロリムスのヒ ト食道京平上皮癌細胞株の増殖､細胞内シグナル トランスダクションに対する効果が試験管内実験で､さらにヒト食道京平上皮癌細胞株のマウス-の異所性ならびに同所性移植後の腫癖増殖と生存に対する効果が評価された｡その結果､テムシロリムスは食道扇平上皮癌細胞株でmTORシグナル伝達を阻害することが示され､さらに食道癌においてmTORシグナル伝達経路が腫蕩増殖に重要な役割を果たすことが示唆された｡本研究は､新 しい食道癌治療標的を評価 した研究として価値ある業績と認めるOよって､本研究者は博士 (医学)の学位を得る資格があると認める｡

mTOR阻害剤であるテムシロリムスによる増殖抑制効果が食道癌同所性移植マウスの生存延長をもたらす

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