Boorsma, Eva M.

Rienstra, Michiel

Van Der Meer, Peter

Van Veldhuisen, Dirk Jan

Dutch

Proceedings - University of Groningen

   University of GroningenDe onbesliste rol van digoxine bij stabiel hartfalen en atriumfibrillerenBoorsma, Eva M.; Van Veldhuisen, Dirk Jan; Van Der Meer, Peter; Rienstra, MichielPublished in:Nederlands Tijdschrift voor GeneeskundeIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2020Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Boorsma, E. M., Van Veldhuisen, D. J., Van Der Meer, P., & Rienstra, M. (2020). De onbesliste rol vandigoxine bij stabiel hartfalen en atriumfibrilleren. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, 164(4), ArtikelD4185.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 05-12-2023DISCLAIMEROnafhankelijke informatie is niet gratis. Het NTvG investeert veel geld om het hoge niveau van haar artikelen te waarborgen,door een proces van peer-review en redactievoering. Het NTvG kan alleen bestaan als er voldoende betaalde abonnementenzijn. Het is niet de bedoeling dat onze artikelen worden verspreid zonder betaling. Wij rekenen op uw medewerking.De onbesliste rol van digoxine bij stabiel hartfalen en atriumfibrillerenEva M. Boorsma, Dirk Jan van Veldhuisen, Peter van der Meer en Michiel RienstraCasusEen 82-jarige man komt voor zijn controleafspraak bij de cardioloog. Jaren geleden heeft hij een groot myocardinfarctdoorgemaakt. Sindsdien heeft hij een sterk verminderde linkerventrikelejectiefractie (25%). Daarnaast is hij al jaren bekend metatriumfibrilleren. Thans gebruikt hij bisoprolol 5 mg 1 dd, eplerenon 25 mg 1 dd, sacubitril/valsartan 100 mg 2 dd en apixaban 5 mg2 dd. Het inspanningsvermogen van de patiënt is redelijk, hij heeft alleen last van kortademigheid bij flinke inspanningen. Bijlichamelijk onderzoek zijn er behoudens een spoortje pitting oedeem op de voetrug geen bijzonderheden. De bloeddruk is 110/60mmHg en hij weegt 84 kg. Het ecg toont atriumfibrilleren met een gemiddelde ventrikelvolgfrequentie van 115/min. De recentelijkbepaalde kreatininewaarde was 112 µmol/l (eGFR: 53 ml/min per 1,73m2). Eerder bleek dat de patiënt een hogere dosis bisoprololniet verdroeg. Moet nu digoxine toegevoegd worden aan de medicatie?Digoxine is een eeuwenoud middel. Het effect van vingerhoedskruid werd door William Withering al in 1785 genoemd alsmedicamenteuze behandeling voor waterzucht (‘dropsy’, oedeem).1 Withering beschreef ook de gevolgen van overdosering, somsmet de dood tot gevolg. Ruim 200 jaar later zijn we ons nog altijd bewust van de smalle therapeutische breedte, met als gevolg dathet gebruik van digoxine sterk afneemt. Is er in het huidige tijdperk waarin we beschikken over meerdere medicijnen tegenhartfalen, resynchronisatie-pacemakers, implanteerbare cardioverter-defibrillatoren en longvene-ablaties voor atriumfibrilleren,nog plaats voor digoxine?BeschouwingFarmacodynamiekHet farmacotherapeutisch effect van digoxine is tweeledig. Enerzijds geeft dit middel stimulatie van de N. vagus, wat verlaging vande activiteit van zowel de sinusknoop als de atrioventriculaire knoop tot gevolg heeft. De remming van de atrioventriculairegeleiding maakt digoxine geschikt voor hartkamerfrequentiecontrole tijdens atriumfibrilleren. Anderzijds verhoogt digoxine decontractiekracht van het hart door remming van Na-K-ATPase. Dit blokkeert de uitstroom van natrium uit de cel. De toegenomenintracellulaire natriumionen worden vervolgens weer uitgewisseld voor calciumionen, wat in een verhoogde contractiekrachtresulteert (figuur 1).2DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 1Naarmate hogere digoxinespiegels bereikt worden, met name > 0,9 ng/ml, komen de positief inotrope eigenschappen van digoxinetot uiting. Dit gaat gepaard met toegenomen myocardiale zuurstofbehoefte en een verhoogd risico op ritmestoornissen. In lageredoseringen staat juist de vagale stimulatie op de voorgrond. Net als bij het gebruik van bètablokkers en de sinusknoopremmerivabradine, biedt suppressie van de hartfrequentie op de lange termijn een gunstigere prognose bij patiënten met hartfalen.Digoxine heeft een lange halfwaardetijd en wordt vrijwel volledig geëlimineerd via de urine. Een afgenomen nierfunctie kan leidentot hogere digoxinespiegels en mogelijk digoxine-intoxicatie. Doordat digoxine zich bindt aan spierweefsel, heeft het een grootverdelingsvolume. Bij veroudering neemt de spiermassa geleidelijk af. Oudere patiënten hebben dan ook een hogere plasmaspiegelvan digoxine bij eenzelfde dosering als jongere patiënten.Kalium gaat een competitief antagonisme aan met digoxine; bij hypokaliëmie is er meer digoxine beschikbaar en neemt de kans opdigitalisintoxicatie toe. Gelijktijdig gebruik van amiodaron, spironolacton of verapamil – drie veel voorgeschreven medicijnen in decardiologie – verhoogt de digoxinespiegel.RichtlijnenHet gebruik van digoxine wordt besproken en aanbevolen in 2 cardiologische richtlijnen: die van hartfalen en die vanatriumfibrilleren.3,4Nieuwe technieken voor de behandeling van hartfalen en atriumfibrilleren, zoals implantatie van resynchronisatie-pacemakers ofablatie, hebben de therapeutische opties bij beide ziektes vergroot, maar zijn geen vervanging voor medicamenteuze therapie.5Europese richtlijn voor hartfalenVoor stabiel hartfalen met een verminderde ejectiefractie wordt als eerste een bètablokker geadviseerd, zowel metatriumfibrilleren als bij een sinusritme. Als de patiënt een te hoge hartslag houdt en een sinusritme heeft, kan begonnen worden metde sinusknoopremmer ivabradine. Aangezien dit middel aangrijpt op receptoren die zich specifiek in de sinusknoop bevinden, werktdit middel niet bij patiënten met atriumfibrilleren. Bij een persistent verhoogde hartfrequentie kan overwogen worden digoxine toete voegen.4 Deze richtlijn adviseert om digoxine voor te schrijven aan patiënten met een sinusritme die ondanks maximalebehandeling voor hartfalen symptomen houden, om ziekenhuisopname te voorkomen.Europese richtlijn voor atriumfibrillerenDe richtlijn van de European Society of Cardiology voor atriumfibrilleren beveelt bètablokkers, calciumantagonisten en/of digoxineaan, met als doel de ventrikelvolgfrequentie tijdens atriumfibrilleren te verlagen tot < 110/min.6 Dit advies geldt voor patiëntenzonder hartfalen; bij bijkomend hartfalen is er uitsluitend plaats voor bètablokkers en/of digoxine. Bij patiënten met symptomatischatriumfibrilleren is er een indicatie voor striktere hartfrequentiecontrole.Terwijl de richtlijn voor hartfalen digoxine adviseert om ziekenhuisopname te voorkomen, adviseert de richtlijn voorFiguur 1Het werkingsmechanisme van digoxineDigoxine remt het Na-K-ATPase in de celmembraan van cardiomyocyten. Daardoor stijgt deintracellulaire natriumconcentratie. Om dit te compenseren worden natriumionen uitgewisseldmet extracellulaire calciumionen. De toename in de beschikbaarheid van intracellulairecalciumionen verhoogt de contractiekracht van de cardiomyocyt. (Figuur ontleend aan: Bardal SK,Waechter JE, Martin DS. Applied pharmacology.2)DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 2atriumfibrilleren digoxine uitsluitend als middel om de hartfrequentie onder controle te krijgen en de symptomen te verlichten.HuisartsenstandaardenEvenals de cardiologische richtlijnen adviseren de NHG-standaarden om digoxine te overwegen bij patiënten met een sinusritme ensymptomatisch hartfalen waarvoor zij al de maximale behandeling krijgen, en bij patiënten met atriumfibrilleren om deventrikelfrequentie onder controle te krijgen (tabel).7Gegevens uit onderzoekDe patiënt in de casus aan het begin van dit artikel heeft zowel hartfalen en atriumfibrilleren. De richtlijnen adviseren zijnventrikelvolgfrequentie te verlagen en digoxine is hiervoor een goede optie. Dit advies is gebaseerd op meerdere studies, zowel bijpatiënten met alleen atriumfibrilleren als bij patiënten met de combinatie van hartfalen en atriumfibrilleren. Of digoxine in een vanbeide categorieën ook leidt tot een betere overleving of afname van ziekenhuisopnames, is nooit met gerandomiseerd onderzoekaangetoond. Een meta-analyse, grotendeels gebaseerd op observationeel onderzoek, laat zien dat het gebruik van digoxine bijpatiënten met de combinatie hartfalen en atriumfibrilleren niet leidt tot betere overleving, maar wel tot een afname vanziekenhuisopnames.8Over patiënten met hartfalen bij een sinusritme zijn wel gegevens uit gerandomiseerd onderzoek beschikbaar. In 1997 verscheende Digitalis Investigation Group(DIG)-studie. In dit onderzoek werden 6800 patiënten met een linkerventrikelejectiefractie < 45%en een sinusritme gerandomiseerd tussen digoxine of placebo. De dosering werd bepaald aan de hand van een algoritme waarinTabelWanneer kan digoxine toegepast worden?Een overzicht van de indicaties volgens de richtlijnenDILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 3leeftijd, geslacht, gewicht en nierfunctie werden meegenomen. De resultaten toonden geen verschil in overleving; wel werdenpatiënten die digoxine kregen, minder vaak opgenomen voor hartfalen (‘number needed to treat’ (NNT): 12,7). Er werd vaker eenintoxicatie gezien bij patiënten die digoxine gebruikten, maar verder werden er geen verschillen gezien in bijwerkingen (‘number needed to harm’ (NNH): 90,7).9 Op basis van deze bevindingen was digoxine jarenlang de hoeksteen van de behandeling voorhartfalen. Er is nooit een aantoonbaar effect gevonden van digoxine op mortaliteit of ziekenhuisopnames bij patiënten methartfalen en een behouden ejectiefractie.10Tot op heden is de DIG-trial het enige gerandomiseerde onderzoek naar digoxine dat we tot onze beschikking hebben. Er zijn velepost-hocanalyses verricht op studies die in opzet een andere primaire uitkomstmaat hadden, zowel studies naar hartfalen als naaratriumfibrilleren. De uitkomsten van deze retrospectieve onderzoeken lopen wat betreft mortaliteit uiteen; vele laten een hogeremortaliteit zien voor patiënten die digoxine gebruiken, enkelen juist een afgenomen mortaliteit. Of deze mortaliteit het gevolg isvan de noodzaak digoxine te gebruiken en de patiënten in deze groep dus zieker waren – de zogeheten ‘prescription bias’ – is nietmet zekerheid te zeggen.11In 2003 werd opnieuw een analyse gedaan van gegevens uit deze DIG-studie, nu alleen gericht op patiënten van wie dedigoxinespiegels bekend waren. Opvallend is dat de overleving beter was in de groep patiënten met lage digoxinespiegels (0,5-0,9ng/ml) dan in de placebogroep.12,13 Dit effect keerde om boven een digoxinespiegel van 1,2 ng/ml; boven deze spiegel haddenpatiënten juist een slechtere overleving dan patiënten die behandeld werden met placebo. Ook hier kan sprake zijn van een bias dievergelijkbaar is met de ‘prescription-bias’; het is namelijk niet uit te sluiten dat een hogere digoxinespiegel een uiting is van eenziekere patiënt, bijvoorbeeld een patiënt met cachexie of een gestoorde nierfunctie. Figuur 2 laat de overleving zien van patiëntenmet hartfalen in de DIG-studie, afgezet tegen de digoxinespiegel.12Terug naar de casusWat kunnen we met de kennis uit onderzoek en richtlijnen betekenen voor onze patiënt uit de casus aan het begin van dit artikel?Zijn ventriculaire frequentie is te hoog, daar zijn de richtlijnen het over eens. Aangezien hij een hogere dosering bètablokkers in hetverleden niet verdroeg en ivabradine niet geïndiceerd is bij patiënten met atriumfibrilleren, is een lage dosering digoxine een goedekeus om zijn hartfrequentie te verlagen.ConclusieFiguur 2Verband tussen digoxinespiegel en mortaliteitFiguur gebaseerd op gegevens van 1171 mannen. De grijze horizontale lijn geeft de overallmortaliteit in de placebogroep weer. Bij digoxineconcentraties < 0,9 ng/ml is de mortaliteit lagerdan in de placebogroep, bij concentraties > 1,2 ng/ml juist hoger. Beide afkapgrenzen zijn met eendikkere verticale lijn aangegeven. (figuur ontleend aan Rathore et al.12)DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 4In de afgelopen twee decennia heeft de behandeling voor hartfalen en atriumfibrilleren een enorme vooruitgang geboekt. Voorpatiënten met atriumfibrilleren is digoxine een goede behandeling om de hartfrequentie naar beneden te brengen. Deonderzoeksgegevens waarop de richtlijnen de aanbevelingen voor digoxine baseren, komen voornamelijk uit de DIG-studie vaninmiddels 25 jaar geleden. Daarin waren alleen patiënten met hartfalen bij een sinusritme geïncludeerd. Destijds werden dezepatiënten nog uitsluitend met ACE-remmers behandeld, tegenwoordig krijgen patiënten met hartfalen op zijn minst ook eenbètablokker en een mineralocorticoïdreceptor-antagonist. Digoxine is op de achtergrond geraakt.De vraag of een lage dosering digoxine naast de huidige medicamenteuze behandeling voor hartfalen toegevoegde waarde heeft, istot op heden onvoldoende beantwoord. Voor patiënten met zowel atriumfibrilleren als hartfalen is nooit gerandomiseerdonderzocht welke rol digoxine kan spelen. Om hier het antwoord op te kunnen geven, gaat binnenkort een grote, Nederlandsedubbelblind gerandomiseerde studie van start (DECISION, ClinicalTrials.gov: NCT03783429). Hierin wordt het effect van een lagedosering digoxine (met controle van digoxinespiegels, nu niet aanbevolen in de richtlijn) vergeleken met placebo bij patiënten metstabiel hartfalen, zowel patiënten met een sinusritme als met atriumfibrilleren. Tot die tijd is de waarde van vingerhoedskruid nogonbeslist.Online artikel en reageren op ntvg.nl/D4185Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Cardiologie, Groningen: drs. E.M. Boorsma, arts-onderzoeker; prof.dr. D.J. vanVeldhuisen, prof.dr. P. van der Meer en prof.dr. M. Rienstra, cardiologen.Contact: M. Rienstra (m.rienstra@umcg.nl)Belangenconflict en financiële ondersteuning: er zijn mogelijke belangen gemeld bij dit artikel. ICMJE-formulieren met debelangenverklaring van de auteurs zijn online beschikbaar bij dit artikel.Aanvaard op 3 oktober 2019Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2020;164:D4185Literatuur1. Withering W. An account of the Foxglove and some of its medical uses with practical remarks on dropsy and other diseases. Londen:G.J.J. and J. Robinson; 1785.2. Bardal SK, Waechter JE, Martin DS. Applied pharmacology. Elsevier Health Sciences; 2011.3. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the management of atrialfibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37:2893-962. doi:10.1093/eurheartj/ehw210. Medline4. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment ofacute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2016;37:2129-200. doi:10.1093/eurheartj/ehw128. Medline5. Kloosterman M, Maass AH, Rienstra M, Van Gelder IC. Cardiale-resynchronisatietherapie: wie wel en wie niet? Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161:D1142 Medline.6. Mulder BA, Van Veldhuisen DJ, Crijns HJ, et al; RACE II investigators. Lenient vs. strict rate control in patients with atrial fibrillationand heart failure: a post-hoc analysis of the RACE II study. Eur J Heart Fail. 2013;15:1311-8. doi:10.1093/eurjhf/hft093. Medline7. Hoes AW, Voors AA, Rutten FH, et al. NHG-standaard Hartfalen. Huisarts Wet. 2010;53:368-89.8. Ziff OJ, Lane DA, Samra M, et al. Safety and efficacy of digoxin: systematic review and meta-analysis of observational and controlledtrial data. BMJ. 2015;351:h4451. doi:10.1136/bmj.h4451. Medline9. Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med.1997;336:525-33. doi:10.1056/NEJM199702203360801. Medline10. Ahmed A, Rich MW, Fleg JL, et al. Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure: the ancillary digitalisinvestigation group trial. Circulation. 2006;114:397-403. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.628347. Medline11. Boorsma EM, Rienstra M, van Veldhuisen DJ, van der Meer P. Residual confounding in observational studies: new data from the oldDIG trial. Eur Heart J. 2019;ehz527. doi:10.1093/eurheartj/ehz527. Medline12. Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, Bristow MR, Krumholz HM. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients withheart failure. JAMA. 2003;289:871-8. doi:10.1001/jama.289.7.871. Medline13. Rathore SS, Wang Y, Krumholz HM. Sex-based differences in the effect of digoxin for the treatment of heart failure. N Engl J Med.2002;347(18):1403-1411. doi:10.1056/NEJMoa021266. MedlineKernpuntenDigoxine is een hartglycoside met een smalle therapeutisch breedte.In lage doseringen staat verlaging van de hartfrequentie door stimulering van de N. vagus op de voorgrond, bij hogere——————DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 5digoxinespiegels het positief inotrope effect.In de huidige richtlijnen van de European Society for Cardiology en de NHG-standaarden staat een aanbeveling voor het gebruikvan digoxine.Digoxine kan toegepast worden bij hartfalen met sinusritme, hartfalen met atriumfibrilleren en atriumfibrilleren zonderhartfalen.Voorzichtigheid is in het bijzonder geboden bij patiënten met nierfunctiestoornissen, bij gelijktijdig gebruik van anti-aritmica enbij oudere patiënten.Binnenkort gaat een grote Nederlandse trial van start naar de effecten van laag gedoseerd digoxinegebruik bij patiënten methartfalen met en zonder atriumfibrilleren (DECISION, ClinicalTrials.gov: NCT03783429).DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 6

The undecided place of digoxin in stable heart failure and atrial fibrillation

ARTS repository - University of Groningen

   University of GroningenDe onbesliste rol van digoxine bij stabiel hartfalen en atriumfibrillerenBoorsma, Eva M.; Van Veldhuisen, Dirk Jan; Van Der Meer, Peter; Rienstra, MichielPublished in:Nederlands Tijdschrift voor GeneeskundeIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2020Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Boorsma, E. M., Van Veldhuisen, D. J., Van Der Meer, P., & Rienstra, M. (2020). De onbesliste rol vandigoxine bij stabiel hartfalen en atriumfibrilleren. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, 164(4),[D4185].CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 08-06-2022DISCLAIMEROnafhankelijke informatie is niet gratis. Het NTvG investeert veel geld om het hoge niveau van haar artikelen te waarborgen,door een proces van peer-review en redactievoering. Het NTvG kan alleen bestaan als er voldoende betaalde abonnementenzijn. Het is niet de bedoeling dat onze artikelen worden verspreid zonder betaling. Wij rekenen op uw medewerking.De onbesliste rol van digoxine bij stabiel hartfalen en atriumfibrillerenEva M. Boorsma, Dirk Jan van Veldhuisen, Peter van der Meer en Michiel RienstraCasusEen 82-jarige man komt voor zijn controleafspraak bij de cardioloog. Jaren geleden heeft hij een groot myocardinfarctdoorgemaakt. Sindsdien heeft hij een sterk verminderde linkerventrikelejectiefractie (25%). Daarnaast is hij al jaren bekend metatriumfibrilleren. Thans gebruikt hij bisoprolol 5 mg 1 dd, eplerenon 25 mg 1 dd, sacubitril/valsartan 100 mg 2 dd en apixaban 5 mg2 dd. Het inspanningsvermogen van de patiënt is redelijk, hij heeft alleen last van kortademigheid bij flinke inspanningen. Bijlichamelijk onderzoek zijn er behoudens een spoortje pitting oedeem op de voetrug geen bijzonderheden. De bloeddruk is 110/60mmHg en hij weegt 84 kg. Het ecg toont atriumfibrilleren met een gemiddelde ventrikelvolgfrequentie van 115/min. De recentelijkbepaalde kreatininewaarde was 112 µmol/l (eGFR: 53 ml/min per 1,73m2). Eerder bleek dat de patiënt een hogere dosis bisoprololniet verdroeg. Moet nu digoxine toegevoegd worden aan de medicatie?Digoxine is een eeuwenoud middel. Het effect van vingerhoedskruid werd door William Withering al in 1785 genoemd alsmedicamenteuze behandeling voor waterzucht (‘dropsy’, oedeem).1 Withering beschreef ook de gevolgen van overdosering, somsmet de dood tot gevolg. Ruim 200 jaar later zijn we ons nog altijd bewust van de smalle therapeutische breedte, met als gevolg dathet gebruik van digoxine sterk afneemt. Is er in het huidige tijdperk waarin we beschikken over meerdere medicijnen tegenhartfalen, resynchronisatie-pacemakers, implanteerbare cardioverter-defibrillatoren en longvene-ablaties voor atriumfibrilleren,nog plaats voor digoxine?BeschouwingFarmacodynamiekHet farmacotherapeutisch effect van digoxine is tweeledig. Enerzijds geeft dit middel stimulatie van de N. vagus, wat verlaging vande activiteit van zowel de sinusknoop als de atrioventriculaire knoop tot gevolg heeft. De remming van de atrioventriculairegeleiding maakt digoxine geschikt voor hartkamerfrequentiecontrole tijdens atriumfibrilleren. Anderzijds verhoogt digoxine decontractiekracht van het hart door remming van Na-K-ATPase. Dit blokkeert de uitstroom van natrium uit de cel. De toegenomenintracellulaire natriumionen worden vervolgens weer uitgewisseld voor calciumionen, wat in een verhoogde contractiekrachtresulteert (figuur 1).2DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 1Naarmate hogere digoxinespiegels bereikt worden, met name > 0,9 ng/ml, komen de positief inotrope eigenschappen van digoxinetot uiting. Dit gaat gepaard met toegenomen myocardiale zuurstofbehoefte en een verhoogd risico op ritmestoornissen. In lageredoseringen staat juist de vagale stimulatie op de voorgrond. Net als bij het gebruik van bètablokkers en de sinusknoopremmerivabradine, biedt suppressie van de hartfrequentie op de lange termijn een gunstigere prognose bij patiënten met hartfalen.Digoxine heeft een lange halfwaardetijd en wordt vrijwel volledig geëlimineerd via de urine. Een afgenomen nierfunctie kan leidentot hogere digoxinespiegels en mogelijk digoxine-intoxicatie. Doordat digoxine zich bindt aan spierweefsel, heeft het een grootverdelingsvolume. Bij veroudering neemt de spiermassa geleidelijk af. Oudere patiënten hebben dan ook een hogere plasmaspiegelvan digoxine bij eenzelfde dosering als jongere patiënten.Kalium gaat een competitief antagonisme aan met digoxine; bij hypokaliëmie is er meer digoxine beschikbaar en neemt de kans opdigitalisintoxicatie toe. Gelijktijdig gebruik van amiodaron, spironolacton of verapamil – drie veel voorgeschreven medicijnen in decardiologie – verhoogt de digoxinespiegel.RichtlijnenHet gebruik van digoxine wordt besproken en aanbevolen in 2 cardiologische richtlijnen: die van hartfalen en die vanatriumfibrilleren.3,4Nieuwe technieken voor de behandeling van hartfalen en atriumfibrilleren, zoals implantatie van resynchronisatie-pacemakers ofablatie, hebben de therapeutische opties bij beide ziektes vergroot, maar zijn geen vervanging voor medicamenteuze therapie.5Europese richtlijn voor hartfalenVoor stabiel hartfalen met een verminderde ejectiefractie wordt als eerste een bètablokker geadviseerd, zowel metatriumfibrilleren als bij een sinusritme. Als de patiënt een te hoge hartslag houdt en een sinusritme heeft, kan begonnen worden metde sinusknoopremmer ivabradine. Aangezien dit middel aangrijpt op receptoren die zich specifiek in de sinusknoop bevinden, werktdit middel niet bij patiënten met atriumfibrilleren. Bij een persistent verhoogde hartfrequentie kan overwogen worden digoxine toete voegen.4 Deze richtlijn adviseert om digoxine voor te schrijven aan patiënten met een sinusritme die ondanks maximalebehandeling voor hartfalen symptomen houden, om ziekenhuisopname te voorkomen.Europese richtlijn voor atriumfibrillerenDe richtlijn van de European Society of Cardiology voor atriumfibrilleren beveelt bètablokkers, calciumantagonisten en/of digoxineaan, met als doel de ventrikelvolgfrequentie tijdens atriumfibrilleren te verlagen tot < 110/min.6 Dit advies geldt voor patiëntenzonder hartfalen; bij bijkomend hartfalen is er uitsluitend plaats voor bètablokkers en/of digoxine. Bij patiënten met symptomatischatriumfibrilleren is er een indicatie voor striktere hartfrequentiecontrole.Terwijl de richtlijn voor hartfalen digoxine adviseert om ziekenhuisopname te voorkomen, adviseert de richtlijn voorFiguur 1Het werkingsmechanisme van digoxineDigoxine remt het Na-K-ATPase in de celmembraan van cardiomyocyten. Daardoor stijgt deintracellulaire natriumconcentratie. Om dit te compenseren worden natriumionen uitgewisseldmet extracellulaire calciumionen. De toename in de beschikbaarheid van intracellulairecalciumionen verhoogt de contractiekracht van de cardiomyocyt. (Figuur ontleend aan: Bardal SK,Waechter JE, Martin DS. Applied pharmacology.2)DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 2atriumfibrilleren digoxine uitsluitend als middel om de hartfrequentie onder controle te krijgen en de symptomen te verlichten.HuisartsenstandaardenEvenals de cardiologische richtlijnen adviseren de NHG-standaarden om digoxine te overwegen bij patiënten met een sinusritme ensymptomatisch hartfalen waarvoor zij al de maximale behandeling krijgen, en bij patiënten met atriumfibrilleren om deventrikelfrequentie onder controle te krijgen (tabel).7Gegevens uit onderzoekDe patiënt in de casus aan het begin van dit artikel heeft zowel hartfalen en atriumfibrilleren. De richtlijnen adviseren zijnventrikelvolgfrequentie te verlagen en digoxine is hiervoor een goede optie. Dit advies is gebaseerd op meerdere studies, zowel bijpatiënten met alleen atriumfibrilleren als bij patiënten met de combinatie van hartfalen en atriumfibrilleren. Of digoxine in een vanbeide categorieën ook leidt tot een betere overleving of afname van ziekenhuisopnames, is nooit met gerandomiseerd onderzoekaangetoond. Een meta-analyse, grotendeels gebaseerd op observationeel onderzoek, laat zien dat het gebruik van digoxine bijpatiënten met de combinatie hartfalen en atriumfibrilleren niet leidt tot betere overleving, maar wel tot een afname vanziekenhuisopnames.8Over patiënten met hartfalen bij een sinusritme zijn wel gegevens uit gerandomiseerd onderzoek beschikbaar. In 1997 verscheende Digitalis Investigation Group(DIG)-studie. In dit onderzoek werden 6800 patiënten met een linkerventrikelejectiefractie < 45%en een sinusritme gerandomiseerd tussen digoxine of placebo. De dosering werd bepaald aan de hand van een algoritme waarinTabelWanneer kan digoxine toegepast worden?Een overzicht van de indicaties volgens de richtlijnenDILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 3leeftijd, geslacht, gewicht en nierfunctie werden meegenomen. De resultaten toonden geen verschil in overleving; wel werdenpatiënten die digoxine kregen, minder vaak opgenomen voor hartfalen (‘number needed to treat’ (NNT): 12,7). Er werd vaker eenintoxicatie gezien bij patiënten die digoxine gebruikten, maar verder werden er geen verschillen gezien in bijwerkingen (‘number needed to harm’ (NNH): 90,7).9 Op basis van deze bevindingen was digoxine jarenlang de hoeksteen van de behandeling voorhartfalen. Er is nooit een aantoonbaar effect gevonden van digoxine op mortaliteit of ziekenhuisopnames bij patiënten methartfalen en een behouden ejectiefractie.10Tot op heden is de DIG-trial het enige gerandomiseerde onderzoek naar digoxine dat we tot onze beschikking hebben. Er zijn velepost-hocanalyses verricht op studies die in opzet een andere primaire uitkomstmaat hadden, zowel studies naar hartfalen als naaratriumfibrilleren. De uitkomsten van deze retrospectieve onderzoeken lopen wat betreft mortaliteit uiteen; vele laten een hogeremortaliteit zien voor patiënten die digoxine gebruiken, enkelen juist een afgenomen mortaliteit. Of deze mortaliteit het gevolg isvan de noodzaak digoxine te gebruiken en de patiënten in deze groep dus zieker waren – de zogeheten ‘prescription bias’ – is nietmet zekerheid te zeggen.11In 2003 werd opnieuw een analyse gedaan van gegevens uit deze DIG-studie, nu alleen gericht op patiënten van wie dedigoxinespiegels bekend waren. Opvallend is dat de overleving beter was in de groep patiënten met lage digoxinespiegels (0,5-0,9ng/ml) dan in de placebogroep.12,13 Dit effect keerde om boven een digoxinespiegel van 1,2 ng/ml; boven deze spiegel haddenpatiënten juist een slechtere overleving dan patiënten die behandeld werden met placebo. Ook hier kan sprake zijn van een bias dievergelijkbaar is met de ‘prescription-bias’; het is namelijk niet uit te sluiten dat een hogere digoxinespiegel een uiting is van eenziekere patiënt, bijvoorbeeld een patiënt met cachexie of een gestoorde nierfunctie. Figuur 2 laat de overleving zien van patiëntenmet hartfalen in de DIG-studie, afgezet tegen de digoxinespiegel.12Terug naar de casusWat kunnen we met de kennis uit onderzoek en richtlijnen betekenen voor onze patiënt uit de casus aan het begin van dit artikel?Zijn ventriculaire frequentie is te hoog, daar zijn de richtlijnen het over eens. Aangezien hij een hogere dosering bètablokkers in hetverleden niet verdroeg en ivabradine niet geïndiceerd is bij patiënten met atriumfibrilleren, is een lage dosering digoxine een goedekeus om zijn hartfrequentie te verlagen.ConclusieFiguur 2Verband tussen digoxinespiegel en mortaliteitFiguur gebaseerd op gegevens van 1171 mannen. De grijze horizontale lijn geeft de overallmortaliteit in de placebogroep weer. Bij digoxineconcentraties < 0,9 ng/ml is de mortaliteit lagerdan in de placebogroep, bij concentraties > 1,2 ng/ml juist hoger. Beide afkapgrenzen zijn met eendikkere verticale lijn aangegeven. (figuur ontleend aan Rathore et al.12)DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 4In de afgelopen twee decennia heeft de behandeling voor hartfalen en atriumfibrilleren een enorme vooruitgang geboekt. Voorpatiënten met atriumfibrilleren is digoxine een goede behandeling om de hartfrequentie naar beneden te brengen. Deonderzoeksgegevens waarop de richtlijnen de aanbevelingen voor digoxine baseren, komen voornamelijk uit de DIG-studie vaninmiddels 25 jaar geleden. Daarin waren alleen patiënten met hartfalen bij een sinusritme geïncludeerd. Destijds werden dezepatiënten nog uitsluitend met ACE-remmers behandeld, tegenwoordig krijgen patiënten met hartfalen op zijn minst ook eenbètablokker en een mineralocorticoïdreceptor-antagonist. Digoxine is op de achtergrond geraakt.De vraag of een lage dosering digoxine naast de huidige medicamenteuze behandeling voor hartfalen toegevoegde waarde heeft, istot op heden onvoldoende beantwoord. Voor patiënten met zowel atriumfibrilleren als hartfalen is nooit gerandomiseerdonderzocht welke rol digoxine kan spelen. Om hier het antwoord op te kunnen geven, gaat binnenkort een grote, Nederlandsedubbelblind gerandomiseerde studie van start (DECISION, ClinicalTrials.gov: NCT03783429). Hierin wordt het effect van een lagedosering digoxine (met controle van digoxinespiegels, nu niet aanbevolen in de richtlijn) vergeleken met placebo bij patiënten metstabiel hartfalen, zowel patiënten met een sinusritme als met atriumfibrilleren. Tot die tijd is de waarde van vingerhoedskruid nogonbeslist.Online artikel en reageren op ntvg.nl/D4185Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Cardiologie, Groningen: drs. E.M. Boorsma, arts-onderzoeker; prof.dr. D.J. vanVeldhuisen, prof.dr. P. van der Meer en prof.dr. M. Rienstra, cardiologen.Contact: M. Rienstra (m.rienstra@umcg.nl)Belangenconflict en financiële ondersteuning: er zijn mogelijke belangen gemeld bij dit artikel. ICMJE-formulieren met debelangenverklaring van de auteurs zijn online beschikbaar bij dit artikel.Aanvaard op 3 oktober 2019Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2020;164:D4185Literatuur1. Withering W. An account of the Foxglove and some of its medical uses with practical remarks on dropsy and other diseases. Londen:G.J.J. and J. Robinson; 1785.2. Bardal SK, Waechter JE, Martin DS. Applied pharmacology. Elsevier Health Sciences; 2011.3. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the management of atrialfibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37:2893-962. doi:10.1093/eurheartj/ehw210. Medline4. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment ofacute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2016;37:2129-200. doi:10.1093/eurheartj/ehw128. Medline5. Kloosterman M, Maass AH, Rienstra M, Van Gelder IC. Cardiale-resynchronisatietherapie: wie wel en wie niet? Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161:D1142 Medline.6. Mulder BA, Van Veldhuisen DJ, Crijns HJ, et al; RACE II investigators. Lenient vs. strict rate control in patients with atrial fibrillationand heart failure: a post-hoc analysis of the RACE II study. Eur J Heart Fail. 2013;15:1311-8. doi:10.1093/eurjhf/hft093. Medline7. Hoes AW, Voors AA, Rutten FH, et al. NHG-standaard Hartfalen. Huisarts Wet. 2010;53:368-89.8. Ziff OJ, Lane DA, Samra M, et al. Safety and efficacy of digoxin: systematic review and meta-analysis of observational and controlledtrial data. BMJ. 2015;351:h4451. doi:10.1136/bmj.h4451. Medline9. Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med.1997;336:525-33. doi:10.1056/NEJM199702203360801. Medline10. Ahmed A, Rich MW, Fleg JL, et al. Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure: the ancillary digitalisinvestigation group trial. Circulation. 2006;114:397-403. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.628347. Medline11. Boorsma EM, Rienstra M, van Veldhuisen DJ, van der Meer P. Residual confounding in observational studies: new data from the oldDIG trial. Eur Heart J. 2019;ehz527. doi:10.1093/eurheartj/ehz527. Medline12. Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, Bristow MR, Krumholz HM. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients withheart failure. JAMA. 2003;289:871-8. doi:10.1001/jama.289.7.871. Medline13. Rathore SS, Wang Y, Krumholz HM. Sex-based differences in the effect of digoxin for the treatment of heart failure. N Engl J Med.2002;347(18):1403-1411. doi:10.1056/NEJMoa021266. MedlineKernpuntenDigoxine is een hartglycoside met een smalle therapeutisch breedte.In lage doseringen staat verlaging van de hartfrequentie door stimulering van de N. vagus op de voorgrond, bij hogere——————DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 5digoxinespiegels het positief inotrope effect.In de huidige richtlijnen van de European Society for Cardiology en de NHG-standaarden staat een aanbeveling voor het gebruikvan digoxine.Digoxine kan toegepast worden bij hartfalen met sinusritme, hartfalen met atriumfibrilleren en atriumfibrilleren zonderhartfalen.Voorzichtigheid is in het bijzonder geboden bij patiënten met nierfunctiestoornissen, bij gelijktijdig gebruik van anti-aritmica enbij oudere patiënten.Binnenkort gaat een grote Nederlandse trial van start naar de effecten van laag gedoseerd digoxinegebruik bij patiënten methartfalen met en zonder atriumfibrilleren (DECISION, ClinicalTrials.gov: NCT03783429).DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 6

Dissertations of the University of Groningen

   University of GroningenDe onbesliste rol van digoxine bij stabiel hartfalen en atriumfibrillerenBoorsma, Eva M.; Van Veldhuisen, Dirk Jan; Van Der Meer, Peter; Rienstra, MichielPublished in:Nederlands Tijdschrift voor GeneeskundeIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2020Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Boorsma, E. M., Van Veldhuisen, D. J., Van Der Meer, P., & Rienstra, M. (2020). De onbesliste rol vandigoxine bij stabiel hartfalen en atriumfibrilleren. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, 164(4),[D4185].CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 28-12-2022DISCLAIMEROnafhankelijke informatie is niet gratis. Het NTvG investeert veel geld om het hoge niveau van haar artikelen te waarborgen,door een proces van peer-review en redactievoering. Het NTvG kan alleen bestaan als er voldoende betaalde abonnementenzijn. Het is niet de bedoeling dat onze artikelen worden verspreid zonder betaling. Wij rekenen op uw medewerking.De onbesliste rol van digoxine bij stabiel hartfalen en atriumfibrillerenEva M. Boorsma, Dirk Jan van Veldhuisen, Peter van der Meer en Michiel RienstraCasusEen 82-jarige man komt voor zijn controleafspraak bij de cardioloog. Jaren geleden heeft hij een groot myocardinfarctdoorgemaakt. Sindsdien heeft hij een sterk verminderde linkerventrikelejectiefractie (25%). Daarnaast is hij al jaren bekend metatriumfibrilleren. Thans gebruikt hij bisoprolol 5 mg 1 dd, eplerenon 25 mg 1 dd, sacubitril/valsartan 100 mg 2 dd en apixaban 5 mg2 dd. Het inspanningsvermogen van de patiënt is redelijk, hij heeft alleen last van kortademigheid bij flinke inspanningen. Bijlichamelijk onderzoek zijn er behoudens een spoortje pitting oedeem op de voetrug geen bijzonderheden. De bloeddruk is 110/60mmHg en hij weegt 84 kg. Het ecg toont atriumfibrilleren met een gemiddelde ventrikelvolgfrequentie van 115/min. De recentelijkbepaalde kreatininewaarde was 112 µmol/l (eGFR: 53 ml/min per 1,73m2). Eerder bleek dat de patiënt een hogere dosis bisoprololniet verdroeg. Moet nu digoxine toegevoegd worden aan de medicatie?Digoxine is een eeuwenoud middel. Het effect van vingerhoedskruid werd door William Withering al in 1785 genoemd alsmedicamenteuze behandeling voor waterzucht (‘dropsy’, oedeem).1 Withering beschreef ook de gevolgen van overdosering, somsmet de dood tot gevolg. Ruim 200 jaar later zijn we ons nog altijd bewust van de smalle therapeutische breedte, met als gevolg dathet gebruik van digoxine sterk afneemt. Is er in het huidige tijdperk waarin we beschikken over meerdere medicijnen tegenhartfalen, resynchronisatie-pacemakers, implanteerbare cardioverter-defibrillatoren en longvene-ablaties voor atriumfibrilleren,nog plaats voor digoxine?BeschouwingFarmacodynamiekHet farmacotherapeutisch effect van digoxine is tweeledig. Enerzijds geeft dit middel stimulatie van de N. vagus, wat verlaging vande activiteit van zowel de sinusknoop als de atrioventriculaire knoop tot gevolg heeft. De remming van de atrioventriculairegeleiding maakt digoxine geschikt voor hartkamerfrequentiecontrole tijdens atriumfibrilleren. Anderzijds verhoogt digoxine decontractiekracht van het hart door remming van Na-K-ATPase. Dit blokkeert de uitstroom van natrium uit de cel. De toegenomenintracellulaire natriumionen worden vervolgens weer uitgewisseld voor calciumionen, wat in een verhoogde contractiekrachtresulteert (figuur 1).2DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 1Naarmate hogere digoxinespiegels bereikt worden, met name > 0,9 ng/ml, komen de positief inotrope eigenschappen van digoxinetot uiting. Dit gaat gepaard met toegenomen myocardiale zuurstofbehoefte en een verhoogd risico op ritmestoornissen. In lageredoseringen staat juist de vagale stimulatie op de voorgrond. Net als bij het gebruik van bètablokkers en de sinusknoopremmerivabradine, biedt suppressie van de hartfrequentie op de lange termijn een gunstigere prognose bij patiënten met hartfalen.Digoxine heeft een lange halfwaardetijd en wordt vrijwel volledig geëlimineerd via de urine. Een afgenomen nierfunctie kan leidentot hogere digoxinespiegels en mogelijk digoxine-intoxicatie. Doordat digoxine zich bindt aan spierweefsel, heeft het een grootverdelingsvolume. Bij veroudering neemt de spiermassa geleidelijk af. Oudere patiënten hebben dan ook een hogere plasmaspiegelvan digoxine bij eenzelfde dosering als jongere patiënten.Kalium gaat een competitief antagonisme aan met digoxine; bij hypokaliëmie is er meer digoxine beschikbaar en neemt de kans opdigitalisintoxicatie toe. Gelijktijdig gebruik van amiodaron, spironolacton of verapamil – drie veel voorgeschreven medicijnen in decardiologie – verhoogt de digoxinespiegel.RichtlijnenHet gebruik van digoxine wordt besproken en aanbevolen in 2 cardiologische richtlijnen: die van hartfalen en die vanatriumfibrilleren.3,4Nieuwe technieken voor de behandeling van hartfalen en atriumfibrilleren, zoals implantatie van resynchronisatie-pacemakers ofablatie, hebben de therapeutische opties bij beide ziektes vergroot, maar zijn geen vervanging voor medicamenteuze therapie.5Europese richtlijn voor hartfalenVoor stabiel hartfalen met een verminderde ejectiefractie wordt als eerste een bètablokker geadviseerd, zowel metatriumfibrilleren als bij een sinusritme. Als de patiënt een te hoge hartslag houdt en een sinusritme heeft, kan begonnen worden metde sinusknoopremmer ivabradine. Aangezien dit middel aangrijpt op receptoren die zich specifiek in de sinusknoop bevinden, werktdit middel niet bij patiënten met atriumfibrilleren. Bij een persistent verhoogde hartfrequentie kan overwogen worden digoxine toete voegen.4 Deze richtlijn adviseert om digoxine voor te schrijven aan patiënten met een sinusritme die ondanks maximalebehandeling voor hartfalen symptomen houden, om ziekenhuisopname te voorkomen.Europese richtlijn voor atriumfibrillerenDe richtlijn van de European Society of Cardiology voor atriumfibrilleren beveelt bètablokkers, calciumantagonisten en/of digoxineaan, met als doel de ventrikelvolgfrequentie tijdens atriumfibrilleren te verlagen tot < 110/min.6 Dit advies geldt voor patiëntenzonder hartfalen; bij bijkomend hartfalen is er uitsluitend plaats voor bètablokkers en/of digoxine. Bij patiënten met symptomatischatriumfibrilleren is er een indicatie voor striktere hartfrequentiecontrole.Terwijl de richtlijn voor hartfalen digoxine adviseert om ziekenhuisopname te voorkomen, adviseert de richtlijn voorFiguur 1Het werkingsmechanisme van digoxineDigoxine remt het Na-K-ATPase in de celmembraan van cardiomyocyten. Daardoor stijgt deintracellulaire natriumconcentratie. Om dit te compenseren worden natriumionen uitgewisseldmet extracellulaire calciumionen. De toename in de beschikbaarheid van intracellulairecalciumionen verhoogt de contractiekracht van de cardiomyocyt. (Figuur ontleend aan: Bardal SK,Waechter JE, Martin DS. Applied pharmacology.2)DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 2atriumfibrilleren digoxine uitsluitend als middel om de hartfrequentie onder controle te krijgen en de symptomen te verlichten.HuisartsenstandaardenEvenals de cardiologische richtlijnen adviseren de NHG-standaarden om digoxine te overwegen bij patiënten met een sinusritme ensymptomatisch hartfalen waarvoor zij al de maximale behandeling krijgen, en bij patiënten met atriumfibrilleren om deventrikelfrequentie onder controle te krijgen (tabel).7Gegevens uit onderzoekDe patiënt in de casus aan het begin van dit artikel heeft zowel hartfalen en atriumfibrilleren. De richtlijnen adviseren zijnventrikelvolgfrequentie te verlagen en digoxine is hiervoor een goede optie. Dit advies is gebaseerd op meerdere studies, zowel bijpatiënten met alleen atriumfibrilleren als bij patiënten met de combinatie van hartfalen en atriumfibrilleren. Of digoxine in een vanbeide categorieën ook leidt tot een betere overleving of afname van ziekenhuisopnames, is nooit met gerandomiseerd onderzoekaangetoond. Een meta-analyse, grotendeels gebaseerd op observationeel onderzoek, laat zien dat het gebruik van digoxine bijpatiënten met de combinatie hartfalen en atriumfibrilleren niet leidt tot betere overleving, maar wel tot een afname vanziekenhuisopnames.8Over patiënten met hartfalen bij een sinusritme zijn wel gegevens uit gerandomiseerd onderzoek beschikbaar. In 1997 verscheende Digitalis Investigation Group(DIG)-studie. In dit onderzoek werden 6800 patiënten met een linkerventrikelejectiefractie < 45%en een sinusritme gerandomiseerd tussen digoxine of placebo. De dosering werd bepaald aan de hand van een algoritme waarinTabelWanneer kan digoxine toegepast worden?Een overzicht van de indicaties volgens de richtlijnenDILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 3leeftijd, geslacht, gewicht en nierfunctie werden meegenomen. De resultaten toonden geen verschil in overleving; wel werdenpatiënten die digoxine kregen, minder vaak opgenomen voor hartfalen (‘number needed to treat’ (NNT): 12,7). Er werd vaker eenintoxicatie gezien bij patiënten die digoxine gebruikten, maar verder werden er geen verschillen gezien in bijwerkingen (‘number needed to harm’ (NNH): 90,7).9 Op basis van deze bevindingen was digoxine jarenlang de hoeksteen van de behandeling voorhartfalen. Er is nooit een aantoonbaar effect gevonden van digoxine op mortaliteit of ziekenhuisopnames bij patiënten methartfalen en een behouden ejectiefractie.10Tot op heden is de DIG-trial het enige gerandomiseerde onderzoek naar digoxine dat we tot onze beschikking hebben. Er zijn velepost-hocanalyses verricht op studies die in opzet een andere primaire uitkomstmaat hadden, zowel studies naar hartfalen als naaratriumfibrilleren. De uitkomsten van deze retrospectieve onderzoeken lopen wat betreft mortaliteit uiteen; vele laten een hogeremortaliteit zien voor patiënten die digoxine gebruiken, enkelen juist een afgenomen mortaliteit. Of deze mortaliteit het gevolg isvan de noodzaak digoxine te gebruiken en de patiënten in deze groep dus zieker waren – de zogeheten ‘prescription bias’ – is nietmet zekerheid te zeggen.11In 2003 werd opnieuw een analyse gedaan van gegevens uit deze DIG-studie, nu alleen gericht op patiënten van wie dedigoxinespiegels bekend waren. Opvallend is dat de overleving beter was in de groep patiënten met lage digoxinespiegels (0,5-0,9ng/ml) dan in de placebogroep.12,13 Dit effect keerde om boven een digoxinespiegel van 1,2 ng/ml; boven deze spiegel haddenpatiënten juist een slechtere overleving dan patiënten die behandeld werden met placebo. Ook hier kan sprake zijn van een bias dievergelijkbaar is met de ‘prescription-bias’; het is namelijk niet uit te sluiten dat een hogere digoxinespiegel een uiting is van eenziekere patiënt, bijvoorbeeld een patiënt met cachexie of een gestoorde nierfunctie. Figuur 2 laat de overleving zien van patiëntenmet hartfalen in de DIG-studie, afgezet tegen de digoxinespiegel.12Terug naar de casusWat kunnen we met de kennis uit onderzoek en richtlijnen betekenen voor onze patiënt uit de casus aan het begin van dit artikel?Zijn ventriculaire frequentie is te hoog, daar zijn de richtlijnen het over eens. Aangezien hij een hogere dosering bètablokkers in hetverleden niet verdroeg en ivabradine niet geïndiceerd is bij patiënten met atriumfibrilleren, is een lage dosering digoxine een goedekeus om zijn hartfrequentie te verlagen.ConclusieFiguur 2Verband tussen digoxinespiegel en mortaliteitFiguur gebaseerd op gegevens van 1171 mannen. De grijze horizontale lijn geeft de overallmortaliteit in de placebogroep weer. Bij digoxineconcentraties < 0,9 ng/ml is de mortaliteit lagerdan in de placebogroep, bij concentraties > 1,2 ng/ml juist hoger. Beide afkapgrenzen zijn met eendikkere verticale lijn aangegeven. (figuur ontleend aan Rathore et al.12)DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 4In de afgelopen twee decennia heeft de behandeling voor hartfalen en atriumfibrilleren een enorme vooruitgang geboekt. Voorpatiënten met atriumfibrilleren is digoxine een goede behandeling om de hartfrequentie naar beneden te brengen. Deonderzoeksgegevens waarop de richtlijnen de aanbevelingen voor digoxine baseren, komen voornamelijk uit de DIG-studie vaninmiddels 25 jaar geleden. Daarin waren alleen patiënten met hartfalen bij een sinusritme geïncludeerd. Destijds werden dezepatiënten nog uitsluitend met ACE-remmers behandeld, tegenwoordig krijgen patiënten met hartfalen op zijn minst ook eenbètablokker en een mineralocorticoïdreceptor-antagonist. Digoxine is op de achtergrond geraakt.De vraag of een lage dosering digoxine naast de huidige medicamenteuze behandeling voor hartfalen toegevoegde waarde heeft, istot op heden onvoldoende beantwoord. Voor patiënten met zowel atriumfibrilleren als hartfalen is nooit gerandomiseerdonderzocht welke rol digoxine kan spelen. Om hier het antwoord op te kunnen geven, gaat binnenkort een grote, Nederlandsedubbelblind gerandomiseerde studie van start (DECISION, ClinicalTrials.gov: NCT03783429). Hierin wordt het effect van een lagedosering digoxine (met controle van digoxinespiegels, nu niet aanbevolen in de richtlijn) vergeleken met placebo bij patiënten metstabiel hartfalen, zowel patiënten met een sinusritme als met atriumfibrilleren. Tot die tijd is de waarde van vingerhoedskruid nogonbeslist.Online artikel en reageren op ntvg.nl/D4185Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Cardiologie, Groningen: drs. E.M. Boorsma, arts-onderzoeker; prof.dr. D.J. vanVeldhuisen, prof.dr. P. van der Meer en prof.dr. M. Rienstra, cardiologen.Contact: M. Rienstra (m.rienstra@umcg.nl)Belangenconflict en financiële ondersteuning: er zijn mogelijke belangen gemeld bij dit artikel. ICMJE-formulieren met debelangenverklaring van de auteurs zijn online beschikbaar bij dit artikel.Aanvaard op 3 oktober 2019Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2020;164:D4185Literatuur1. Withering W. An account of the Foxglove and some of its medical uses with practical remarks on dropsy and other diseases. Londen:G.J.J. and J. Robinson; 1785.2. Bardal SK, Waechter JE, Martin DS. Applied pharmacology. Elsevier Health Sciences; 2011.3. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the management of atrialfibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37:2893-962. doi:10.1093/eurheartj/ehw210. Medline4. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment ofacute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2016;37:2129-200. doi:10.1093/eurheartj/ehw128. Medline5. Kloosterman M, Maass AH, Rienstra M, Van Gelder IC. Cardiale-resynchronisatietherapie: wie wel en wie niet? Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161:D1142 Medline.6. Mulder BA, Van Veldhuisen DJ, Crijns HJ, et al; RACE II investigators. Lenient vs. strict rate control in patients with atrial fibrillationand heart failure: a post-hoc analysis of the RACE II study. Eur J Heart Fail. 2013;15:1311-8. doi:10.1093/eurjhf/hft093. Medline7. Hoes AW, Voors AA, Rutten FH, et al. NHG-standaard Hartfalen. Huisarts Wet. 2010;53:368-89.8. Ziff OJ, Lane DA, Samra M, et al. Safety and efficacy of digoxin: systematic review and meta-analysis of observational and controlledtrial data. BMJ. 2015;351:h4451. doi:10.1136/bmj.h4451. Medline9. Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med.1997;336:525-33. doi:10.1056/NEJM199702203360801. Medline10. Ahmed A, Rich MW, Fleg JL, et al. Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure: the ancillary digitalisinvestigation group trial. Circulation. 2006;114:397-403. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.628347. Medline11. Boorsma EM, Rienstra M, van Veldhuisen DJ, van der Meer P. Residual confounding in observational studies: new data from the oldDIG trial. Eur Heart J. 2019;ehz527. doi:10.1093/eurheartj/ehz527. Medline12. Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, Bristow MR, Krumholz HM. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients withheart failure. JAMA. 2003;289:871-8. doi:10.1001/jama.289.7.871. Medline13. Rathore SS, Wang Y, Krumholz HM. Sex-based differences in the effect of digoxin for the treatment of heart failure. N Engl J Med.2002;347(18):1403-1411. doi:10.1056/NEJMoa021266. MedlineKernpuntenDigoxine is een hartglycoside met een smalle therapeutisch breedte.In lage doseringen staat verlaging van de hartfrequentie door stimulering van de N. vagus op de voorgrond, bij hogere——————DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 5digoxinespiegels het positief inotrope effect.In de huidige richtlijnen van de European Society for Cardiology en de NHG-standaarden staat een aanbeveling voor het gebruikvan digoxine.Digoxine kan toegepast worden bij hartfalen met sinusritme, hartfalen met atriumfibrilleren en atriumfibrilleren zonderhartfalen.Voorzichtigheid is in het bijzonder geboden bij patiënten met nierfunctiestoornissen, bij gelijktijdig gebruik van anti-aritmica enbij oudere patiënten.Binnenkort gaat een grote Nederlandse trial van start naar de effecten van laag gedoseerd digoxinegebruik bij patiënten methartfalen met en zonder atriumfibrilleren (DECISION, ClinicalTrials.gov: NCT03783429).DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 6

   University of GroningenDe onbesliste rol van digoxine bij stabiel hartfalen en atriumfibrillerenBoorsma, Eva M.; Van Veldhuisen, Dirk Jan; Van Der Meer, Peter; Rienstra, MichielPublished in:Nederlands Tijdschrift voor GeneeskundeIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2020Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Boorsma, E. M., Van Veldhuisen, D. J., Van Der Meer, P., & Rienstra, M. (2020). De onbesliste rol vandigoxine bij stabiel hartfalen en atriumfibrilleren. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, 164(4),???articleNumberLabel??? D4185.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 10-09-2023DISCLAIMEROnafhankelijke informatie is niet gratis. Het NTvG investeert veel geld om het hoge niveau van haar artikelen te waarborgen,door een proces van peer-review en redactievoering. Het NTvG kan alleen bestaan als er voldoende betaalde abonnementenzijn. Het is niet de bedoeling dat onze artikelen worden verspreid zonder betaling. Wij rekenen op uw medewerking.De onbesliste rol van digoxine bij stabiel hartfalen en atriumfibrillerenEva M. Boorsma, Dirk Jan van Veldhuisen, Peter van der Meer en Michiel RienstraCasusEen 82-jarige man komt voor zijn controleafspraak bij de cardioloog. Jaren geleden heeft hij een groot myocardinfarctdoorgemaakt. Sindsdien heeft hij een sterk verminderde linkerventrikelejectiefractie (25%). Daarnaast is hij al jaren bekend metatriumfibrilleren. Thans gebruikt hij bisoprolol 5 mg 1 dd, eplerenon 25 mg 1 dd, sacubitril/valsartan 100 mg 2 dd en apixaban 5 mg2 dd. Het inspanningsvermogen van de patiënt is redelijk, hij heeft alleen last van kortademigheid bij flinke inspanningen. Bijlichamelijk onderzoek zijn er behoudens een spoortje pitting oedeem op de voetrug geen bijzonderheden. De bloeddruk is 110/60mmHg en hij weegt 84 kg. Het ecg toont atriumfibrilleren met een gemiddelde ventrikelvolgfrequentie van 115/min. De recentelijkbepaalde kreatininewaarde was 112 µmol/l (eGFR: 53 ml/min per 1,73m2). Eerder bleek dat de patiënt een hogere dosis bisoprololniet verdroeg. Moet nu digoxine toegevoegd worden aan de medicatie?Digoxine is een eeuwenoud middel. Het effect van vingerhoedskruid werd door William Withering al in 1785 genoemd alsmedicamenteuze behandeling voor waterzucht (‘dropsy’, oedeem).1 Withering beschreef ook de gevolgen van overdosering, somsmet de dood tot gevolg. Ruim 200 jaar later zijn we ons nog altijd bewust van de smalle therapeutische breedte, met als gevolg dathet gebruik van digoxine sterk afneemt. Is er in het huidige tijdperk waarin we beschikken over meerdere medicijnen tegenhartfalen, resynchronisatie-pacemakers, implanteerbare cardioverter-defibrillatoren en longvene-ablaties voor atriumfibrilleren,nog plaats voor digoxine?BeschouwingFarmacodynamiekHet farmacotherapeutisch effect van digoxine is tweeledig. Enerzijds geeft dit middel stimulatie van de N. vagus, wat verlaging vande activiteit van zowel de sinusknoop als de atrioventriculaire knoop tot gevolg heeft. De remming van de atrioventriculairegeleiding maakt digoxine geschikt voor hartkamerfrequentiecontrole tijdens atriumfibrilleren. Anderzijds verhoogt digoxine decontractiekracht van het hart door remming van Na-K-ATPase. Dit blokkeert de uitstroom van natrium uit de cel. De toegenomenintracellulaire natriumionen worden vervolgens weer uitgewisseld voor calciumionen, wat in een verhoogde contractiekrachtresulteert (figuur 1).2DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 1Naarmate hogere digoxinespiegels bereikt worden, met name > 0,9 ng/ml, komen de positief inotrope eigenschappen van digoxinetot uiting. Dit gaat gepaard met toegenomen myocardiale zuurstofbehoefte en een verhoogd risico op ritmestoornissen. In lageredoseringen staat juist de vagale stimulatie op de voorgrond. Net als bij het gebruik van bètablokkers en de sinusknoopremmerivabradine, biedt suppressie van de hartfrequentie op de lange termijn een gunstigere prognose bij patiënten met hartfalen.Digoxine heeft een lange halfwaardetijd en wordt vrijwel volledig geëlimineerd via de urine. Een afgenomen nierfunctie kan leidentot hogere digoxinespiegels en mogelijk digoxine-intoxicatie. Doordat digoxine zich bindt aan spierweefsel, heeft het een grootverdelingsvolume. Bij veroudering neemt de spiermassa geleidelijk af. Oudere patiënten hebben dan ook een hogere plasmaspiegelvan digoxine bij eenzelfde dosering als jongere patiënten.Kalium gaat een competitief antagonisme aan met digoxine; bij hypokaliëmie is er meer digoxine beschikbaar en neemt de kans opdigitalisintoxicatie toe. Gelijktijdig gebruik van amiodaron, spironolacton of verapamil – drie veel voorgeschreven medicijnen in decardiologie – verhoogt de digoxinespiegel.RichtlijnenHet gebruik van digoxine wordt besproken en aanbevolen in 2 cardiologische richtlijnen: die van hartfalen en die vanatriumfibrilleren.3,4Nieuwe technieken voor de behandeling van hartfalen en atriumfibrilleren, zoals implantatie van resynchronisatie-pacemakers ofablatie, hebben de therapeutische opties bij beide ziektes vergroot, maar zijn geen vervanging voor medicamenteuze therapie.5Europese richtlijn voor hartfalenVoor stabiel hartfalen met een verminderde ejectiefractie wordt als eerste een bètablokker geadviseerd, zowel metatriumfibrilleren als bij een sinusritme. Als de patiënt een te hoge hartslag houdt en een sinusritme heeft, kan begonnen worden metde sinusknoopremmer ivabradine. Aangezien dit middel aangrijpt op receptoren die zich specifiek in de sinusknoop bevinden, werktdit middel niet bij patiënten met atriumfibrilleren. Bij een persistent verhoogde hartfrequentie kan overwogen worden digoxine toete voegen.4 Deze richtlijn adviseert om digoxine voor te schrijven aan patiënten met een sinusritme die ondanks maximalebehandeling voor hartfalen symptomen houden, om ziekenhuisopname te voorkomen.Europese richtlijn voor atriumfibrillerenDe richtlijn van de European Society of Cardiology voor atriumfibrilleren beveelt bètablokkers, calciumantagonisten en/of digoxineaan, met als doel de ventrikelvolgfrequentie tijdens atriumfibrilleren te verlagen tot < 110/min.6 Dit advies geldt voor patiëntenzonder hartfalen; bij bijkomend hartfalen is er uitsluitend plaats voor bètablokkers en/of digoxine. Bij patiënten met symptomatischatriumfibrilleren is er een indicatie voor striktere hartfrequentiecontrole.Terwijl de richtlijn voor hartfalen digoxine adviseert om ziekenhuisopname te voorkomen, adviseert de richtlijn voorFiguur 1Het werkingsmechanisme van digoxineDigoxine remt het Na-K-ATPase in de celmembraan van cardiomyocyten. Daardoor stijgt deintracellulaire natriumconcentratie. Om dit te compenseren worden natriumionen uitgewisseldmet extracellulaire calciumionen. De toename in de beschikbaarheid van intracellulairecalciumionen verhoogt de contractiekracht van de cardiomyocyt. (Figuur ontleend aan: Bardal SK,Waechter JE, Martin DS. Applied pharmacology.2)DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 2atriumfibrilleren digoxine uitsluitend als middel om de hartfrequentie onder controle te krijgen en de symptomen te verlichten.HuisartsenstandaardenEvenals de cardiologische richtlijnen adviseren de NHG-standaarden om digoxine te overwegen bij patiënten met een sinusritme ensymptomatisch hartfalen waarvoor zij al de maximale behandeling krijgen, en bij patiënten met atriumfibrilleren om deventrikelfrequentie onder controle te krijgen (tabel).7Gegevens uit onderzoekDe patiënt in de casus aan het begin van dit artikel heeft zowel hartfalen en atriumfibrilleren. De richtlijnen adviseren zijnventrikelvolgfrequentie te verlagen en digoxine is hiervoor een goede optie. Dit advies is gebaseerd op meerdere studies, zowel bijpatiënten met alleen atriumfibrilleren als bij patiënten met de combinatie van hartfalen en atriumfibrilleren. Of digoxine in een vanbeide categorieën ook leidt tot een betere overleving of afname van ziekenhuisopnames, is nooit met gerandomiseerd onderzoekaangetoond. Een meta-analyse, grotendeels gebaseerd op observationeel onderzoek, laat zien dat het gebruik van digoxine bijpatiënten met de combinatie hartfalen en atriumfibrilleren niet leidt tot betere overleving, maar wel tot een afname vanziekenhuisopnames.8Over patiënten met hartfalen bij een sinusritme zijn wel gegevens uit gerandomiseerd onderzoek beschikbaar. In 1997 verscheende Digitalis Investigation Group(DIG)-studie. In dit onderzoek werden 6800 patiënten met een linkerventrikelejectiefractie < 45%en een sinusritme gerandomiseerd tussen digoxine of placebo. De dosering werd bepaald aan de hand van een algoritme waarinTabelWanneer kan digoxine toegepast worden?Een overzicht van de indicaties volgens de richtlijnenDILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 3leeftijd, geslacht, gewicht en nierfunctie werden meegenomen. De resultaten toonden geen verschil in overleving; wel werdenpatiënten die digoxine kregen, minder vaak opgenomen voor hartfalen (‘number needed to treat’ (NNT): 12,7). Er werd vaker eenintoxicatie gezien bij patiënten die digoxine gebruikten, maar verder werden er geen verschillen gezien in bijwerkingen (‘number needed to harm’ (NNH): 90,7).9 Op basis van deze bevindingen was digoxine jarenlang de hoeksteen van de behandeling voorhartfalen. Er is nooit een aantoonbaar effect gevonden van digoxine op mortaliteit of ziekenhuisopnames bij patiënten methartfalen en een behouden ejectiefractie.10Tot op heden is de DIG-trial het enige gerandomiseerde onderzoek naar digoxine dat we tot onze beschikking hebben. Er zijn velepost-hocanalyses verricht op studies die in opzet een andere primaire uitkomstmaat hadden, zowel studies naar hartfalen als naaratriumfibrilleren. De uitkomsten van deze retrospectieve onderzoeken lopen wat betreft mortaliteit uiteen; vele laten een hogeremortaliteit zien voor patiënten die digoxine gebruiken, enkelen juist een afgenomen mortaliteit. Of deze mortaliteit het gevolg isvan de noodzaak digoxine te gebruiken en de patiënten in deze groep dus zieker waren – de zogeheten ‘prescription bias’ – is nietmet zekerheid te zeggen.11In 2003 werd opnieuw een analyse gedaan van gegevens uit deze DIG-studie, nu alleen gericht op patiënten van wie dedigoxinespiegels bekend waren. Opvallend is dat de overleving beter was in de groep patiënten met lage digoxinespiegels (0,5-0,9ng/ml) dan in de placebogroep.12,13 Dit effect keerde om boven een digoxinespiegel van 1,2 ng/ml; boven deze spiegel haddenpatiënten juist een slechtere overleving dan patiënten die behandeld werden met placebo. Ook hier kan sprake zijn van een bias dievergelijkbaar is met de ‘prescription-bias’; het is namelijk niet uit te sluiten dat een hogere digoxinespiegel een uiting is van eenziekere patiënt, bijvoorbeeld een patiënt met cachexie of een gestoorde nierfunctie. Figuur 2 laat de overleving zien van patiëntenmet hartfalen in de DIG-studie, afgezet tegen de digoxinespiegel.12Terug naar de casusWat kunnen we met de kennis uit onderzoek en richtlijnen betekenen voor onze patiënt uit de casus aan het begin van dit artikel?Zijn ventriculaire frequentie is te hoog, daar zijn de richtlijnen het over eens. Aangezien hij een hogere dosering bètablokkers in hetverleden niet verdroeg en ivabradine niet geïndiceerd is bij patiënten met atriumfibrilleren, is een lage dosering digoxine een goedekeus om zijn hartfrequentie te verlagen.ConclusieFiguur 2Verband tussen digoxinespiegel en mortaliteitFiguur gebaseerd op gegevens van 1171 mannen. De grijze horizontale lijn geeft de overallmortaliteit in de placebogroep weer. Bij digoxineconcentraties < 0,9 ng/ml is de mortaliteit lagerdan in de placebogroep, bij concentraties > 1,2 ng/ml juist hoger. Beide afkapgrenzen zijn met eendikkere verticale lijn aangegeven. (figuur ontleend aan Rathore et al.12)DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 4In de afgelopen twee decennia heeft de behandeling voor hartfalen en atriumfibrilleren een enorme vooruitgang geboekt. Voorpatiënten met atriumfibrilleren is digoxine een goede behandeling om de hartfrequentie naar beneden te brengen. Deonderzoeksgegevens waarop de richtlijnen de aanbevelingen voor digoxine baseren, komen voornamelijk uit de DIG-studie vaninmiddels 25 jaar geleden. Daarin waren alleen patiënten met hartfalen bij een sinusritme geïncludeerd. Destijds werden dezepatiënten nog uitsluitend met ACE-remmers behandeld, tegenwoordig krijgen patiënten met hartfalen op zijn minst ook eenbètablokker en een mineralocorticoïdreceptor-antagonist. Digoxine is op de achtergrond geraakt.De vraag of een lage dosering digoxine naast de huidige medicamenteuze behandeling voor hartfalen toegevoegde waarde heeft, istot op heden onvoldoende beantwoord. Voor patiënten met zowel atriumfibrilleren als hartfalen is nooit gerandomiseerdonderzocht welke rol digoxine kan spelen. Om hier het antwoord op te kunnen geven, gaat binnenkort een grote, Nederlandsedubbelblind gerandomiseerde studie van start (DECISION, ClinicalTrials.gov: NCT03783429). Hierin wordt het effect van een lagedosering digoxine (met controle van digoxinespiegels, nu niet aanbevolen in de richtlijn) vergeleken met placebo bij patiënten metstabiel hartfalen, zowel patiënten met een sinusritme als met atriumfibrilleren. Tot die tijd is de waarde van vingerhoedskruid nogonbeslist.Online artikel en reageren op ntvg.nl/D4185Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Cardiologie, Groningen: drs. E.M. Boorsma, arts-onderzoeker; prof.dr. D.J. vanVeldhuisen, prof.dr. P. van der Meer en prof.dr. M. Rienstra, cardiologen.Contact: M. Rienstra (m.rienstra@umcg.nl)Belangenconflict en financiële ondersteuning: er zijn mogelijke belangen gemeld bij dit artikel. ICMJE-formulieren met debelangenverklaring van de auteurs zijn online beschikbaar bij dit artikel.Aanvaard op 3 oktober 2019Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2020;164:D4185Literatuur1. Withering W. An account of the Foxglove and some of its medical uses with practical remarks on dropsy and other diseases. Londen:G.J.J. and J. Robinson; 1785.2. Bardal SK, Waechter JE, Martin DS. Applied pharmacology. Elsevier Health Sciences; 2011.3. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the management of atrialfibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37:2893-962. doi:10.1093/eurheartj/ehw210. Medline4. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment ofacute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2016;37:2129-200. doi:10.1093/eurheartj/ehw128. Medline5. Kloosterman M, Maass AH, Rienstra M, Van Gelder IC. Cardiale-resynchronisatietherapie: wie wel en wie niet? Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161:D1142 Medline.6. Mulder BA, Van Veldhuisen DJ, Crijns HJ, et al; RACE II investigators. Lenient vs. strict rate control in patients with atrial fibrillationand heart failure: a post-hoc analysis of the RACE II study. Eur J Heart Fail. 2013;15:1311-8. doi:10.1093/eurjhf/hft093. Medline7. Hoes AW, Voors AA, Rutten FH, et al. NHG-standaard Hartfalen. Huisarts Wet. 2010;53:368-89.8. Ziff OJ, Lane DA, Samra M, et al. Safety and efficacy of digoxin: systematic review and meta-analysis of observational and controlledtrial data. BMJ. 2015;351:h4451. doi:10.1136/bmj.h4451. Medline9. Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med.1997;336:525-33. doi:10.1056/NEJM199702203360801. Medline10. Ahmed A, Rich MW, Fleg JL, et al. Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure: the ancillary digitalisinvestigation group trial. Circulation. 2006;114:397-403. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.628347. Medline11. Boorsma EM, Rienstra M, van Veldhuisen DJ, van der Meer P. Residual confounding in observational studies: new data from the oldDIG trial. Eur Heart J. 2019;ehz527. doi:10.1093/eurheartj/ehz527. Medline12. Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, Bristow MR, Krumholz HM. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients withheart failure. JAMA. 2003;289:871-8. doi:10.1001/jama.289.7.871. Medline13. Rathore SS, Wang Y, Krumholz HM. Sex-based differences in the effect of digoxin for the treatment of heart failure. N Engl J Med.2002;347(18):1403-1411. doi:10.1056/NEJMoa021266. MedlineKernpuntenDigoxine is een hartglycoside met een smalle therapeutisch breedte.In lage doseringen staat verlaging van de hartfrequentie door stimulering van de N. vagus op de voorgrond, bij hogere——————DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 5digoxinespiegels het positief inotrope effect.In de huidige richtlijnen van de European Society for Cardiology en de NHG-standaarden staat een aanbeveling voor het gebruikvan digoxine.Digoxine kan toegepast worden bij hartfalen met sinusritme, hartfalen met atriumfibrilleren en atriumfibrilleren zonderhartfalen.Voorzichtigheid is in het bijzonder geboden bij patiënten met nierfunctiestoornissen, bij gelijktijdig gebruik van anti-aritmica enbij oudere patiënten.Binnenkort gaat een grote Nederlandse trial van start naar de effecten van laag gedoseerd digoxinegebruik bij patiënten methartfalen met en zonder atriumfibrilleren (DECISION, ClinicalTrials.gov: NCT03783429).DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 6

   University of GroningenDe onbesliste rol van digoxine bij stabiel hartfalen en atriumfibrillerenBoorsma, Eva M.; Van Veldhuisen, Dirk Jan; Van Der Meer, Peter; Rienstra, MichielPublished in:Nederlands Tijdschrift voor GeneeskundeIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2020Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Boorsma, E. M., Van Veldhuisen, D. J., Van Der Meer, P., & Rienstra, M. (2020). De onbesliste rol vandigoxine bij stabiel hartfalen en atriumfibrilleren. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, 164(4),[D4185].CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 29-10-2022DISCLAIMEROnafhankelijke informatie is niet gratis. Het NTvG investeert veel geld om het hoge niveau van haar artikelen te waarborgen,door een proces van peer-review en redactievoering. Het NTvG kan alleen bestaan als er voldoende betaalde abonnementenzijn. Het is niet de bedoeling dat onze artikelen worden verspreid zonder betaling. Wij rekenen op uw medewerking.De onbesliste rol van digoxine bij stabiel hartfalen en atriumfibrillerenEva M. Boorsma, Dirk Jan van Veldhuisen, Peter van der Meer en Michiel RienstraCasusEen 82-jarige man komt voor zijn controleafspraak bij de cardioloog. Jaren geleden heeft hij een groot myocardinfarctdoorgemaakt. Sindsdien heeft hij een sterk verminderde linkerventrikelejectiefractie (25%). Daarnaast is hij al jaren bekend metatriumfibrilleren. Thans gebruikt hij bisoprolol 5 mg 1 dd, eplerenon 25 mg 1 dd, sacubitril/valsartan 100 mg 2 dd en apixaban 5 mg2 dd. Het inspanningsvermogen van de patiënt is redelijk, hij heeft alleen last van kortademigheid bij flinke inspanningen. Bijlichamelijk onderzoek zijn er behoudens een spoortje pitting oedeem op de voetrug geen bijzonderheden. De bloeddruk is 110/60mmHg en hij weegt 84 kg. Het ecg toont atriumfibrilleren met een gemiddelde ventrikelvolgfrequentie van 115/min. De recentelijkbepaalde kreatininewaarde was 112 µmol/l (eGFR: 53 ml/min per 1,73m2). Eerder bleek dat de patiënt een hogere dosis bisoprololniet verdroeg. Moet nu digoxine toegevoegd worden aan de medicatie?Digoxine is een eeuwenoud middel. Het effect van vingerhoedskruid werd door William Withering al in 1785 genoemd alsmedicamenteuze behandeling voor waterzucht (‘dropsy’, oedeem).1 Withering beschreef ook de gevolgen van overdosering, somsmet de dood tot gevolg. Ruim 200 jaar later zijn we ons nog altijd bewust van de smalle therapeutische breedte, met als gevolg dathet gebruik van digoxine sterk afneemt. Is er in het huidige tijdperk waarin we beschikken over meerdere medicijnen tegenhartfalen, resynchronisatie-pacemakers, implanteerbare cardioverter-defibrillatoren en longvene-ablaties voor atriumfibrilleren,nog plaats voor digoxine?BeschouwingFarmacodynamiekHet farmacotherapeutisch effect van digoxine is tweeledig. Enerzijds geeft dit middel stimulatie van de N. vagus, wat verlaging vande activiteit van zowel de sinusknoop als de atrioventriculaire knoop tot gevolg heeft. De remming van de atrioventriculairegeleiding maakt digoxine geschikt voor hartkamerfrequentiecontrole tijdens atriumfibrilleren. Anderzijds verhoogt digoxine decontractiekracht van het hart door remming van Na-K-ATPase. Dit blokkeert de uitstroom van natrium uit de cel. De toegenomenintracellulaire natriumionen worden vervolgens weer uitgewisseld voor calciumionen, wat in een verhoogde contractiekrachtresulteert (figuur 1).2DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 1Naarmate hogere digoxinespiegels bereikt worden, met name > 0,9 ng/ml, komen de positief inotrope eigenschappen van digoxinetot uiting. Dit gaat gepaard met toegenomen myocardiale zuurstofbehoefte en een verhoogd risico op ritmestoornissen. In lageredoseringen staat juist de vagale stimulatie op de voorgrond. Net als bij het gebruik van bètablokkers en de sinusknoopremmerivabradine, biedt suppressie van de hartfrequentie op de lange termijn een gunstigere prognose bij patiënten met hartfalen.Digoxine heeft een lange halfwaardetijd en wordt vrijwel volledig geëlimineerd via de urine. Een afgenomen nierfunctie kan leidentot hogere digoxinespiegels en mogelijk digoxine-intoxicatie. Doordat digoxine zich bindt aan spierweefsel, heeft het een grootverdelingsvolume. Bij veroudering neemt de spiermassa geleidelijk af. Oudere patiënten hebben dan ook een hogere plasmaspiegelvan digoxine bij eenzelfde dosering als jongere patiënten.Kalium gaat een competitief antagonisme aan met digoxine; bij hypokaliëmie is er meer digoxine beschikbaar en neemt de kans opdigitalisintoxicatie toe. Gelijktijdig gebruik van amiodaron, spironolacton of verapamil – drie veel voorgeschreven medicijnen in decardiologie – verhoogt de digoxinespiegel.RichtlijnenHet gebruik van digoxine wordt besproken en aanbevolen in 2 cardiologische richtlijnen: die van hartfalen en die vanatriumfibrilleren.3,4Nieuwe technieken voor de behandeling van hartfalen en atriumfibrilleren, zoals implantatie van resynchronisatie-pacemakers ofablatie, hebben de therapeutische opties bij beide ziektes vergroot, maar zijn geen vervanging voor medicamenteuze therapie.5Europese richtlijn voor hartfalenVoor stabiel hartfalen met een verminderde ejectiefractie wordt als eerste een bètablokker geadviseerd, zowel metatriumfibrilleren als bij een sinusritme. Als de patiënt een te hoge hartslag houdt en een sinusritme heeft, kan begonnen worden metde sinusknoopremmer ivabradine. Aangezien dit middel aangrijpt op receptoren die zich specifiek in de sinusknoop bevinden, werktdit middel niet bij patiënten met atriumfibrilleren. Bij een persistent verhoogde hartfrequentie kan overwogen worden digoxine toete voegen.4 Deze richtlijn adviseert om digoxine voor te schrijven aan patiënten met een sinusritme die ondanks maximalebehandeling voor hartfalen symptomen houden, om ziekenhuisopname te voorkomen.Europese richtlijn voor atriumfibrillerenDe richtlijn van de European Society of Cardiology voor atriumfibrilleren beveelt bètablokkers, calciumantagonisten en/of digoxineaan, met als doel de ventrikelvolgfrequentie tijdens atriumfibrilleren te verlagen tot < 110/min.6 Dit advies geldt voor patiëntenzonder hartfalen; bij bijkomend hartfalen is er uitsluitend plaats voor bètablokkers en/of digoxine. Bij patiënten met symptomatischatriumfibrilleren is er een indicatie voor striktere hartfrequentiecontrole.Terwijl de richtlijn voor hartfalen digoxine adviseert om ziekenhuisopname te voorkomen, adviseert de richtlijn voorFiguur 1Het werkingsmechanisme van digoxineDigoxine remt het Na-K-ATPase in de celmembraan van cardiomyocyten. Daardoor stijgt deintracellulaire natriumconcentratie. Om dit te compenseren worden natriumionen uitgewisseldmet extracellulaire calciumionen. De toename in de beschikbaarheid van intracellulairecalciumionen verhoogt de contractiekracht van de cardiomyocyt. (Figuur ontleend aan: Bardal SK,Waechter JE, Martin DS. Applied pharmacology.2)DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 2atriumfibrilleren digoxine uitsluitend als middel om de hartfrequentie onder controle te krijgen en de symptomen te verlichten.HuisartsenstandaardenEvenals de cardiologische richtlijnen adviseren de NHG-standaarden om digoxine te overwegen bij patiënten met een sinusritme ensymptomatisch hartfalen waarvoor zij al de maximale behandeling krijgen, en bij patiënten met atriumfibrilleren om deventrikelfrequentie onder controle te krijgen (tabel).7Gegevens uit onderzoekDe patiënt in de casus aan het begin van dit artikel heeft zowel hartfalen en atriumfibrilleren. De richtlijnen adviseren zijnventrikelvolgfrequentie te verlagen en digoxine is hiervoor een goede optie. Dit advies is gebaseerd op meerdere studies, zowel bijpatiënten met alleen atriumfibrilleren als bij patiënten met de combinatie van hartfalen en atriumfibrilleren. Of digoxine in een vanbeide categorieën ook leidt tot een betere overleving of afname van ziekenhuisopnames, is nooit met gerandomiseerd onderzoekaangetoond. Een meta-analyse, grotendeels gebaseerd op observationeel onderzoek, laat zien dat het gebruik van digoxine bijpatiënten met de combinatie hartfalen en atriumfibrilleren niet leidt tot betere overleving, maar wel tot een afname vanziekenhuisopnames.8Over patiënten met hartfalen bij een sinusritme zijn wel gegevens uit gerandomiseerd onderzoek beschikbaar. In 1997 verscheende Digitalis Investigation Group(DIG)-studie. In dit onderzoek werden 6800 patiënten met een linkerventrikelejectiefractie < 45%en een sinusritme gerandomiseerd tussen digoxine of placebo. De dosering werd bepaald aan de hand van een algoritme waarinTabelWanneer kan digoxine toegepast worden?Een overzicht van de indicaties volgens de richtlijnenDILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 3leeftijd, geslacht, gewicht en nierfunctie werden meegenomen. De resultaten toonden geen verschil in overleving; wel werdenpatiënten die digoxine kregen, minder vaak opgenomen voor hartfalen (‘number needed to treat’ (NNT): 12,7). Er werd vaker eenintoxicatie gezien bij patiënten die digoxine gebruikten, maar verder werden er geen verschillen gezien in bijwerkingen (‘number needed to harm’ (NNH): 90,7).9 Op basis van deze bevindingen was digoxine jarenlang de hoeksteen van de behandeling voorhartfalen. Er is nooit een aantoonbaar effect gevonden van digoxine op mortaliteit of ziekenhuisopnames bij patiënten methartfalen en een behouden ejectiefractie.10Tot op heden is de DIG-trial het enige gerandomiseerde onderzoek naar digoxine dat we tot onze beschikking hebben. Er zijn velepost-hocanalyses verricht op studies die in opzet een andere primaire uitkomstmaat hadden, zowel studies naar hartfalen als naaratriumfibrilleren. De uitkomsten van deze retrospectieve onderzoeken lopen wat betreft mortaliteit uiteen; vele laten een hogeremortaliteit zien voor patiënten die digoxine gebruiken, enkelen juist een afgenomen mortaliteit. Of deze mortaliteit het gevolg isvan de noodzaak digoxine te gebruiken en de patiënten in deze groep dus zieker waren – de zogeheten ‘prescription bias’ – is nietmet zekerheid te zeggen.11In 2003 werd opnieuw een analyse gedaan van gegevens uit deze DIG-studie, nu alleen gericht op patiënten van wie dedigoxinespiegels bekend waren. Opvallend is dat de overleving beter was in de groep patiënten met lage digoxinespiegels (0,5-0,9ng/ml) dan in de placebogroep.12,13 Dit effect keerde om boven een digoxinespiegel van 1,2 ng/ml; boven deze spiegel haddenpatiënten juist een slechtere overleving dan patiënten die behandeld werden met placebo. Ook hier kan sprake zijn van een bias dievergelijkbaar is met de ‘prescription-bias’; het is namelijk niet uit te sluiten dat een hogere digoxinespiegel een uiting is van eenziekere patiënt, bijvoorbeeld een patiënt met cachexie of een gestoorde nierfunctie. Figuur 2 laat de overleving zien van patiëntenmet hartfalen in de DIG-studie, afgezet tegen de digoxinespiegel.12Terug naar de casusWat kunnen we met de kennis uit onderzoek en richtlijnen betekenen voor onze patiënt uit de casus aan het begin van dit artikel?Zijn ventriculaire frequentie is te hoog, daar zijn de richtlijnen het over eens. Aangezien hij een hogere dosering bètablokkers in hetverleden niet verdroeg en ivabradine niet geïndiceerd is bij patiënten met atriumfibrilleren, is een lage dosering digoxine een goedekeus om zijn hartfrequentie te verlagen.ConclusieFiguur 2Verband tussen digoxinespiegel en mortaliteitFiguur gebaseerd op gegevens van 1171 mannen. De grijze horizontale lijn geeft de overallmortaliteit in de placebogroep weer. Bij digoxineconcentraties < 0,9 ng/ml is de mortaliteit lagerdan in de placebogroep, bij concentraties > 1,2 ng/ml juist hoger. Beide afkapgrenzen zijn met eendikkere verticale lijn aangegeven. (figuur ontleend aan Rathore et al.12)DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 4In de afgelopen twee decennia heeft de behandeling voor hartfalen en atriumfibrilleren een enorme vooruitgang geboekt. Voorpatiënten met atriumfibrilleren is digoxine een goede behandeling om de hartfrequentie naar beneden te brengen. Deonderzoeksgegevens waarop de richtlijnen de aanbevelingen voor digoxine baseren, komen voornamelijk uit de DIG-studie vaninmiddels 25 jaar geleden. Daarin waren alleen patiënten met hartfalen bij een sinusritme geïncludeerd. Destijds werden dezepatiënten nog uitsluitend met ACE-remmers behandeld, tegenwoordig krijgen patiënten met hartfalen op zijn minst ook eenbètablokker en een mineralocorticoïdreceptor-antagonist. Digoxine is op de achtergrond geraakt.De vraag of een lage dosering digoxine naast de huidige medicamenteuze behandeling voor hartfalen toegevoegde waarde heeft, istot op heden onvoldoende beantwoord. Voor patiënten met zowel atriumfibrilleren als hartfalen is nooit gerandomiseerdonderzocht welke rol digoxine kan spelen. Om hier het antwoord op te kunnen geven, gaat binnenkort een grote, Nederlandsedubbelblind gerandomiseerde studie van start (DECISION, ClinicalTrials.gov: NCT03783429). Hierin wordt het effect van een lagedosering digoxine (met controle van digoxinespiegels, nu niet aanbevolen in de richtlijn) vergeleken met placebo bij patiënten metstabiel hartfalen, zowel patiënten met een sinusritme als met atriumfibrilleren. Tot die tijd is de waarde van vingerhoedskruid nogonbeslist.Online artikel en reageren op ntvg.nl/D4185Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Cardiologie, Groningen: drs. E.M. Boorsma, arts-onderzoeker; prof.dr. D.J. vanVeldhuisen, prof.dr. P. van der Meer en prof.dr. M. Rienstra, cardiologen.Contact: M. Rienstra (m.rienstra@umcg.nl)Belangenconflict en financiële ondersteuning: er zijn mogelijke belangen gemeld bij dit artikel. ICMJE-formulieren met debelangenverklaring van de auteurs zijn online beschikbaar bij dit artikel.Aanvaard op 3 oktober 2019Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2020;164:D4185Literatuur1. Withering W. An account of the Foxglove and some of its medical uses with practical remarks on dropsy and other diseases. Londen:G.J.J. and J. Robinson; 1785.2. Bardal SK, Waechter JE, Martin DS. Applied pharmacology. Elsevier Health Sciences; 2011.3. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the management of atrialfibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37:2893-962. doi:10.1093/eurheartj/ehw210. Medline4. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment ofacute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2016;37:2129-200. doi:10.1093/eurheartj/ehw128. Medline5. Kloosterman M, Maass AH, Rienstra M, Van Gelder IC. Cardiale-resynchronisatietherapie: wie wel en wie niet? Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161:D1142 Medline.6. Mulder BA, Van Veldhuisen DJ, Crijns HJ, et al; RACE II investigators. Lenient vs. strict rate control in patients with atrial fibrillationand heart failure: a post-hoc analysis of the RACE II study. Eur J Heart Fail. 2013;15:1311-8. doi:10.1093/eurjhf/hft093. Medline7. Hoes AW, Voors AA, Rutten FH, et al. NHG-standaard Hartfalen. Huisarts Wet. 2010;53:368-89.8. Ziff OJ, Lane DA, Samra M, et al. Safety and efficacy of digoxin: systematic review and meta-analysis of observational and controlledtrial data. BMJ. 2015;351:h4451. doi:10.1136/bmj.h4451. Medline9. Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med.1997;336:525-33. doi:10.1056/NEJM199702203360801. Medline10. Ahmed A, Rich MW, Fleg JL, et al. Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure: the ancillary digitalisinvestigation group trial. Circulation. 2006;114:397-403. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.628347. Medline11. Boorsma EM, Rienstra M, van Veldhuisen DJ, van der Meer P. Residual confounding in observational studies: new data from the oldDIG trial. Eur Heart J. 2019;ehz527. doi:10.1093/eurheartj/ehz527. Medline12. Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, Bristow MR, Krumholz HM. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients withheart failure. JAMA. 2003;289:871-8. doi:10.1001/jama.289.7.871. Medline13. Rathore SS, Wang Y, Krumholz HM. Sex-based differences in the effect of digoxin for the treatment of heart failure. N Engl J Med.2002;347(18):1403-1411. doi:10.1056/NEJMoa021266. MedlineKernpuntenDigoxine is een hartglycoside met een smalle therapeutisch breedte.In lage doseringen staat verlaging van de hartfrequentie door stimulering van de N. vagus op de voorgrond, bij hogere——————DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 5digoxinespiegels het positief inotrope effect.In de huidige richtlijnen van de European Society for Cardiology en de NHG-standaarden staat een aanbeveling voor het gebruikvan digoxine.Digoxine kan toegepast worden bij hartfalen met sinusritme, hartfalen met atriumfibrilleren en atriumfibrilleren zonderhartfalen.Voorzichtigheid is in het bijzonder geboden bij patiënten met nierfunctiestoornissen, bij gelijktijdig gebruik van anti-aritmica enbij oudere patiënten.Binnenkort gaat een grote Nederlandse trial van start naar de effecten van laag gedoseerd digoxinegebruik bij patiënten methartfalen met en zonder atriumfibrilleren (DECISION, ClinicalTrials.gov: NCT03783429).DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 6

University of Groningen

   University of GroningenDe onbesliste rol van digoxine bij stabiel hartfalen en atriumfibrillerenBoorsma, Eva M.; Van Veldhuisen, Dirk Jan; Van Der Meer, Peter; Rienstra, MichielPublished in:Nederlands Tijdschrift voor GeneeskundeIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2020Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Boorsma, E. M., Van Veldhuisen, D. J., Van Der Meer, P., & Rienstra, M. (2020). De onbesliste rol vandigoxine bij stabiel hartfalen en atriumfibrilleren. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, 164(4),[D4185].CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 19-11-2022DISCLAIMEROnafhankelijke informatie is niet gratis. Het NTvG investeert veel geld om het hoge niveau van haar artikelen te waarborgen,door een proces van peer-review en redactievoering. Het NTvG kan alleen bestaan als er voldoende betaalde abonnementenzijn. Het is niet de bedoeling dat onze artikelen worden verspreid zonder betaling. Wij rekenen op uw medewerking.De onbesliste rol van digoxine bij stabiel hartfalen en atriumfibrillerenEva M. Boorsma, Dirk Jan van Veldhuisen, Peter van der Meer en Michiel RienstraCasusEen 82-jarige man komt voor zijn controleafspraak bij de cardioloog. Jaren geleden heeft hij een groot myocardinfarctdoorgemaakt. Sindsdien heeft hij een sterk verminderde linkerventrikelejectiefractie (25%). Daarnaast is hij al jaren bekend metatriumfibrilleren. Thans gebruikt hij bisoprolol 5 mg 1 dd, eplerenon 25 mg 1 dd, sacubitril/valsartan 100 mg 2 dd en apixaban 5 mg2 dd. Het inspanningsvermogen van de patiënt is redelijk, hij heeft alleen last van kortademigheid bij flinke inspanningen. Bijlichamelijk onderzoek zijn er behoudens een spoortje pitting oedeem op de voetrug geen bijzonderheden. De bloeddruk is 110/60mmHg en hij weegt 84 kg. Het ecg toont atriumfibrilleren met een gemiddelde ventrikelvolgfrequentie van 115/min. De recentelijkbepaalde kreatininewaarde was 112 µmol/l (eGFR: 53 ml/min per 1,73m2). Eerder bleek dat de patiënt een hogere dosis bisoprololniet verdroeg. Moet nu digoxine toegevoegd worden aan de medicatie?Digoxine is een eeuwenoud middel. Het effect van vingerhoedskruid werd door William Withering al in 1785 genoemd alsmedicamenteuze behandeling voor waterzucht (‘dropsy’, oedeem).1 Withering beschreef ook de gevolgen van overdosering, somsmet de dood tot gevolg. Ruim 200 jaar later zijn we ons nog altijd bewust van de smalle therapeutische breedte, met als gevolg dathet gebruik van digoxine sterk afneemt. Is er in het huidige tijdperk waarin we beschikken over meerdere medicijnen tegenhartfalen, resynchronisatie-pacemakers, implanteerbare cardioverter-defibrillatoren en longvene-ablaties voor atriumfibrilleren,nog plaats voor digoxine?BeschouwingFarmacodynamiekHet farmacotherapeutisch effect van digoxine is tweeledig. Enerzijds geeft dit middel stimulatie van de N. vagus, wat verlaging vande activiteit van zowel de sinusknoop als de atrioventriculaire knoop tot gevolg heeft. De remming van de atrioventriculairegeleiding maakt digoxine geschikt voor hartkamerfrequentiecontrole tijdens atriumfibrilleren. Anderzijds verhoogt digoxine decontractiekracht van het hart door remming van Na-K-ATPase. Dit blokkeert de uitstroom van natrium uit de cel. De toegenomenintracellulaire natriumionen worden vervolgens weer uitgewisseld voor calciumionen, wat in een verhoogde contractiekrachtresulteert (figuur 1).2DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 1Naarmate hogere digoxinespiegels bereikt worden, met name > 0,9 ng/ml, komen de positief inotrope eigenschappen van digoxinetot uiting. Dit gaat gepaard met toegenomen myocardiale zuurstofbehoefte en een verhoogd risico op ritmestoornissen. In lageredoseringen staat juist de vagale stimulatie op de voorgrond. Net als bij het gebruik van bètablokkers en de sinusknoopremmerivabradine, biedt suppressie van de hartfrequentie op de lange termijn een gunstigere prognose bij patiënten met hartfalen.Digoxine heeft een lange halfwaardetijd en wordt vrijwel volledig geëlimineerd via de urine. Een afgenomen nierfunctie kan leidentot hogere digoxinespiegels en mogelijk digoxine-intoxicatie. Doordat digoxine zich bindt aan spierweefsel, heeft het een grootverdelingsvolume. Bij veroudering neemt de spiermassa geleidelijk af. Oudere patiënten hebben dan ook een hogere plasmaspiegelvan digoxine bij eenzelfde dosering als jongere patiënten.Kalium gaat een competitief antagonisme aan met digoxine; bij hypokaliëmie is er meer digoxine beschikbaar en neemt de kans opdigitalisintoxicatie toe. Gelijktijdig gebruik van amiodaron, spironolacton of verapamil – drie veel voorgeschreven medicijnen in decardiologie – verhoogt de digoxinespiegel.RichtlijnenHet gebruik van digoxine wordt besproken en aanbevolen in 2 cardiologische richtlijnen: die van hartfalen en die vanatriumfibrilleren.3,4Nieuwe technieken voor de behandeling van hartfalen en atriumfibrilleren, zoals implantatie van resynchronisatie-pacemakers ofablatie, hebben de therapeutische opties bij beide ziektes vergroot, maar zijn geen vervanging voor medicamenteuze therapie.5Europese richtlijn voor hartfalenVoor stabiel hartfalen met een verminderde ejectiefractie wordt als eerste een bètablokker geadviseerd, zowel metatriumfibrilleren als bij een sinusritme. Als de patiënt een te hoge hartslag houdt en een sinusritme heeft, kan begonnen worden metde sinusknoopremmer ivabradine. Aangezien dit middel aangrijpt op receptoren die zich specifiek in de sinusknoop bevinden, werktdit middel niet bij patiënten met atriumfibrilleren. Bij een persistent verhoogde hartfrequentie kan overwogen worden digoxine toete voegen.4 Deze richtlijn adviseert om digoxine voor te schrijven aan patiënten met een sinusritme die ondanks maximalebehandeling voor hartfalen symptomen houden, om ziekenhuisopname te voorkomen.Europese richtlijn voor atriumfibrillerenDe richtlijn van de European Society of Cardiology voor atriumfibrilleren beveelt bètablokkers, calciumantagonisten en/of digoxineaan, met als doel de ventrikelvolgfrequentie tijdens atriumfibrilleren te verlagen tot < 110/min.6 Dit advies geldt voor patiëntenzonder hartfalen; bij bijkomend hartfalen is er uitsluitend plaats voor bètablokkers en/of digoxine. Bij patiënten met symptomatischatriumfibrilleren is er een indicatie voor striktere hartfrequentiecontrole.Terwijl de richtlijn voor hartfalen digoxine adviseert om ziekenhuisopname te voorkomen, adviseert de richtlijn voorFiguur 1Het werkingsmechanisme van digoxineDigoxine remt het Na-K-ATPase in de celmembraan van cardiomyocyten. Daardoor stijgt deintracellulaire natriumconcentratie. Om dit te compenseren worden natriumionen uitgewisseldmet extracellulaire calciumionen. De toename in de beschikbaarheid van intracellulairecalciumionen verhoogt de contractiekracht van de cardiomyocyt. (Figuur ontleend aan: Bardal SK,Waechter JE, Martin DS. Applied pharmacology.2)DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 2atriumfibrilleren digoxine uitsluitend als middel om de hartfrequentie onder controle te krijgen en de symptomen te verlichten.HuisartsenstandaardenEvenals de cardiologische richtlijnen adviseren de NHG-standaarden om digoxine te overwegen bij patiënten met een sinusritme ensymptomatisch hartfalen waarvoor zij al de maximale behandeling krijgen, en bij patiënten met atriumfibrilleren om deventrikelfrequentie onder controle te krijgen (tabel).7Gegevens uit onderzoekDe patiënt in de casus aan het begin van dit artikel heeft zowel hartfalen en atriumfibrilleren. De richtlijnen adviseren zijnventrikelvolgfrequentie te verlagen en digoxine is hiervoor een goede optie. Dit advies is gebaseerd op meerdere studies, zowel bijpatiënten met alleen atriumfibrilleren als bij patiënten met de combinatie van hartfalen en atriumfibrilleren. Of digoxine in een vanbeide categorieën ook leidt tot een betere overleving of afname van ziekenhuisopnames, is nooit met gerandomiseerd onderzoekaangetoond. Een meta-analyse, grotendeels gebaseerd op observationeel onderzoek, laat zien dat het gebruik van digoxine bijpatiënten met de combinatie hartfalen en atriumfibrilleren niet leidt tot betere overleving, maar wel tot een afname vanziekenhuisopnames.8Over patiënten met hartfalen bij een sinusritme zijn wel gegevens uit gerandomiseerd onderzoek beschikbaar. In 1997 verscheende Digitalis Investigation Group(DIG)-studie. In dit onderzoek werden 6800 patiënten met een linkerventrikelejectiefractie < 45%en een sinusritme gerandomiseerd tussen digoxine of placebo. De dosering werd bepaald aan de hand van een algoritme waarinTabelWanneer kan digoxine toegepast worden?Een overzicht van de indicaties volgens de richtlijnenDILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 3leeftijd, geslacht, gewicht en nierfunctie werden meegenomen. De resultaten toonden geen verschil in overleving; wel werdenpatiënten die digoxine kregen, minder vaak opgenomen voor hartfalen (‘number needed to treat’ (NNT): 12,7). Er werd vaker eenintoxicatie gezien bij patiënten die digoxine gebruikten, maar verder werden er geen verschillen gezien in bijwerkingen (‘number needed to harm’ (NNH): 90,7).9 Op basis van deze bevindingen was digoxine jarenlang de hoeksteen van de behandeling voorhartfalen. Er is nooit een aantoonbaar effect gevonden van digoxine op mortaliteit of ziekenhuisopnames bij patiënten methartfalen en een behouden ejectiefractie.10Tot op heden is de DIG-trial het enige gerandomiseerde onderzoek naar digoxine dat we tot onze beschikking hebben. Er zijn velepost-hocanalyses verricht op studies die in opzet een andere primaire uitkomstmaat hadden, zowel studies naar hartfalen als naaratriumfibrilleren. De uitkomsten van deze retrospectieve onderzoeken lopen wat betreft mortaliteit uiteen; vele laten een hogeremortaliteit zien voor patiënten die digoxine gebruiken, enkelen juist een afgenomen mortaliteit. Of deze mortaliteit het gevolg isvan de noodzaak digoxine te gebruiken en de patiënten in deze groep dus zieker waren – de zogeheten ‘prescription bias’ – is nietmet zekerheid te zeggen.11In 2003 werd opnieuw een analyse gedaan van gegevens uit deze DIG-studie, nu alleen gericht op patiënten van wie dedigoxinespiegels bekend waren. Opvallend is dat de overleving beter was in de groep patiënten met lage digoxinespiegels (0,5-0,9ng/ml) dan in de placebogroep.12,13 Dit effect keerde om boven een digoxinespiegel van 1,2 ng/ml; boven deze spiegel haddenpatiënten juist een slechtere overleving dan patiënten die behandeld werden met placebo. Ook hier kan sprake zijn van een bias dievergelijkbaar is met de ‘prescription-bias’; het is namelijk niet uit te sluiten dat een hogere digoxinespiegel een uiting is van eenziekere patiënt, bijvoorbeeld een patiënt met cachexie of een gestoorde nierfunctie. Figuur 2 laat de overleving zien van patiëntenmet hartfalen in de DIG-studie, afgezet tegen de digoxinespiegel.12Terug naar de casusWat kunnen we met de kennis uit onderzoek en richtlijnen betekenen voor onze patiënt uit de casus aan het begin van dit artikel?Zijn ventriculaire frequentie is te hoog, daar zijn de richtlijnen het over eens. Aangezien hij een hogere dosering bètablokkers in hetverleden niet verdroeg en ivabradine niet geïndiceerd is bij patiënten met atriumfibrilleren, is een lage dosering digoxine een goedekeus om zijn hartfrequentie te verlagen.ConclusieFiguur 2Verband tussen digoxinespiegel en mortaliteitFiguur gebaseerd op gegevens van 1171 mannen. De grijze horizontale lijn geeft de overallmortaliteit in de placebogroep weer. Bij digoxineconcentraties < 0,9 ng/ml is de mortaliteit lagerdan in de placebogroep, bij concentraties > 1,2 ng/ml juist hoger. Beide afkapgrenzen zijn met eendikkere verticale lijn aangegeven. (figuur ontleend aan Rathore et al.12)DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 4In de afgelopen twee decennia heeft de behandeling voor hartfalen en atriumfibrilleren een enorme vooruitgang geboekt. Voorpatiënten met atriumfibrilleren is digoxine een goede behandeling om de hartfrequentie naar beneden te brengen. Deonderzoeksgegevens waarop de richtlijnen de aanbevelingen voor digoxine baseren, komen voornamelijk uit de DIG-studie vaninmiddels 25 jaar geleden. Daarin waren alleen patiënten met hartfalen bij een sinusritme geïncludeerd. Destijds werden dezepatiënten nog uitsluitend met ACE-remmers behandeld, tegenwoordig krijgen patiënten met hartfalen op zijn minst ook eenbètablokker en een mineralocorticoïdreceptor-antagonist. Digoxine is op de achtergrond geraakt.De vraag of een lage dosering digoxine naast de huidige medicamenteuze behandeling voor hartfalen toegevoegde waarde heeft, istot op heden onvoldoende beantwoord. Voor patiënten met zowel atriumfibrilleren als hartfalen is nooit gerandomiseerdonderzocht welke rol digoxine kan spelen. Om hier het antwoord op te kunnen geven, gaat binnenkort een grote, Nederlandsedubbelblind gerandomiseerde studie van start (DECISION, ClinicalTrials.gov: NCT03783429). Hierin wordt het effect van een lagedosering digoxine (met controle van digoxinespiegels, nu niet aanbevolen in de richtlijn) vergeleken met placebo bij patiënten metstabiel hartfalen, zowel patiënten met een sinusritme als met atriumfibrilleren. Tot die tijd is de waarde van vingerhoedskruid nogonbeslist.Online artikel en reageren op ntvg.nl/D4185Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Cardiologie, Groningen: drs. E.M. Boorsma, arts-onderzoeker; prof.dr. D.J. vanVeldhuisen, prof.dr. P. van der Meer en prof.dr. M. Rienstra, cardiologen.Contact: M. Rienstra (m.rienstra@umcg.nl)Belangenconflict en financiële ondersteuning: er zijn mogelijke belangen gemeld bij dit artikel. ICMJE-formulieren met debelangenverklaring van de auteurs zijn online beschikbaar bij dit artikel.Aanvaard op 3 oktober 2019Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2020;164:D4185Literatuur1. Withering W. An account of the Foxglove and some of its medical uses with practical remarks on dropsy and other diseases. Londen:G.J.J. and J. Robinson; 1785.2. Bardal SK, Waechter JE, Martin DS. Applied pharmacology. Elsevier Health Sciences; 2011.3. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the management of atrialfibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37:2893-962. doi:10.1093/eurheartj/ehw210. Medline4. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment ofacute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2016;37:2129-200. doi:10.1093/eurheartj/ehw128. Medline5. Kloosterman M, Maass AH, Rienstra M, Van Gelder IC. Cardiale-resynchronisatietherapie: wie wel en wie niet? Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161:D1142 Medline.6. Mulder BA, Van Veldhuisen DJ, Crijns HJ, et al; RACE II investigators. Lenient vs. strict rate control in patients with atrial fibrillationand heart failure: a post-hoc analysis of the RACE II study. Eur J Heart Fail. 2013;15:1311-8. doi:10.1093/eurjhf/hft093. Medline7. Hoes AW, Voors AA, Rutten FH, et al. NHG-standaard Hartfalen. Huisarts Wet. 2010;53:368-89.8. Ziff OJ, Lane DA, Samra M, et al. Safety and efficacy of digoxin: systematic review and meta-analysis of observational and controlledtrial data. BMJ. 2015;351:h4451. doi:10.1136/bmj.h4451. Medline9. Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med.1997;336:525-33. doi:10.1056/NEJM199702203360801. Medline10. Ahmed A, Rich MW, Fleg JL, et al. Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure: the ancillary digitalisinvestigation group trial. Circulation. 2006;114:397-403. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.628347. Medline11. Boorsma EM, Rienstra M, van Veldhuisen DJ, van der Meer P. Residual confounding in observational studies: new data from the oldDIG trial. Eur Heart J. 2019;ehz527. doi:10.1093/eurheartj/ehz527. Medline12. Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, Bristow MR, Krumholz HM. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients withheart failure. JAMA. 2003;289:871-8. doi:10.1001/jama.289.7.871. Medline13. Rathore SS, Wang Y, Krumholz HM. Sex-based differences in the effect of digoxin for the treatment of heart failure. N Engl J Med.2002;347(18):1403-1411. doi:10.1056/NEJMoa021266. MedlineKernpuntenDigoxine is een hartglycoside met een smalle therapeutisch breedte.In lage doseringen staat verlaging van de hartfrequentie door stimulering van de N. vagus op de voorgrond, bij hogere——————DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 5digoxinespiegels het positief inotrope effect.In de huidige richtlijnen van de European Society for Cardiology en de NHG-standaarden staat een aanbeveling voor het gebruikvan digoxine.Digoxine kan toegepast worden bij hartfalen met sinusritme, hartfalen met atriumfibrilleren en atriumfibrilleren zonderhartfalen.Voorzichtigheid is in het bijzonder geboden bij patiënten met nierfunctiestoornissen, bij gelijktijdig gebruik van anti-aritmica enbij oudere patiënten.Binnenkort gaat een grote Nederlandse trial van start naar de effecten van laag gedoseerd digoxinegebruik bij patiënten methartfalen met en zonder atriumfibrilleren (DECISION, ClinicalTrials.gov: NCT03783429).DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 6

   University of GroningenDe onbesliste rol van digoxine bij stabiel hartfalen en atriumfibrillerenBoorsma, Eva M.; Van Veldhuisen, Dirk Jan; Van Der Meer, Peter; Rienstra, MichielPublished in:Nederlands Tijdschrift voor GeneeskundeIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:2020Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Boorsma, E. M., Van Veldhuisen, D. J., Van Der Meer, P., & Rienstra, M. (2020). De onbesliste rol vandigoxine bij stabiel hartfalen en atriumfibrilleren. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, 164(4), ArtikelD4185.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 31-10-2023DISCLAIMEROnafhankelijke informatie is niet gratis. Het NTvG investeert veel geld om het hoge niveau van haar artikelen te waarborgen,door een proces van peer-review en redactievoering. Het NTvG kan alleen bestaan als er voldoende betaalde abonnementenzijn. Het is niet de bedoeling dat onze artikelen worden verspreid zonder betaling. Wij rekenen op uw medewerking.De onbesliste rol van digoxine bij stabiel hartfalen en atriumfibrillerenEva M. Boorsma, Dirk Jan van Veldhuisen, Peter van der Meer en Michiel RienstraCasusEen 82-jarige man komt voor zijn controleafspraak bij de cardioloog. Jaren geleden heeft hij een groot myocardinfarctdoorgemaakt. Sindsdien heeft hij een sterk verminderde linkerventrikelejectiefractie (25%). Daarnaast is hij al jaren bekend metatriumfibrilleren. Thans gebruikt hij bisoprolol 5 mg 1 dd, eplerenon 25 mg 1 dd, sacubitril/valsartan 100 mg 2 dd en apixaban 5 mg2 dd. Het inspanningsvermogen van de patiënt is redelijk, hij heeft alleen last van kortademigheid bij flinke inspanningen. Bijlichamelijk onderzoek zijn er behoudens een spoortje pitting oedeem op de voetrug geen bijzonderheden. De bloeddruk is 110/60mmHg en hij weegt 84 kg. Het ecg toont atriumfibrilleren met een gemiddelde ventrikelvolgfrequentie van 115/min. De recentelijkbepaalde kreatininewaarde was 112 µmol/l (eGFR: 53 ml/min per 1,73m2). Eerder bleek dat de patiënt een hogere dosis bisoprololniet verdroeg. Moet nu digoxine toegevoegd worden aan de medicatie?Digoxine is een eeuwenoud middel. Het effect van vingerhoedskruid werd door William Withering al in 1785 genoemd alsmedicamenteuze behandeling voor waterzucht (‘dropsy’, oedeem).1 Withering beschreef ook de gevolgen van overdosering, somsmet de dood tot gevolg. Ruim 200 jaar later zijn we ons nog altijd bewust van de smalle therapeutische breedte, met als gevolg dathet gebruik van digoxine sterk afneemt. Is er in het huidige tijdperk waarin we beschikken over meerdere medicijnen tegenhartfalen, resynchronisatie-pacemakers, implanteerbare cardioverter-defibrillatoren en longvene-ablaties voor atriumfibrilleren,nog plaats voor digoxine?BeschouwingFarmacodynamiekHet farmacotherapeutisch effect van digoxine is tweeledig. Enerzijds geeft dit middel stimulatie van de N. vagus, wat verlaging vande activiteit van zowel de sinusknoop als de atrioventriculaire knoop tot gevolg heeft. De remming van de atrioventriculairegeleiding maakt digoxine geschikt voor hartkamerfrequentiecontrole tijdens atriumfibrilleren. Anderzijds verhoogt digoxine decontractiekracht van het hart door remming van Na-K-ATPase. Dit blokkeert de uitstroom van natrium uit de cel. De toegenomenintracellulaire natriumionen worden vervolgens weer uitgewisseld voor calciumionen, wat in een verhoogde contractiekrachtresulteert (figuur 1).2DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 1Naarmate hogere digoxinespiegels bereikt worden, met name > 0,9 ng/ml, komen de positief inotrope eigenschappen van digoxinetot uiting. Dit gaat gepaard met toegenomen myocardiale zuurstofbehoefte en een verhoogd risico op ritmestoornissen. In lageredoseringen staat juist de vagale stimulatie op de voorgrond. Net als bij het gebruik van bètablokkers en de sinusknoopremmerivabradine, biedt suppressie van de hartfrequentie op de lange termijn een gunstigere prognose bij patiënten met hartfalen.Digoxine heeft een lange halfwaardetijd en wordt vrijwel volledig geëlimineerd via de urine. Een afgenomen nierfunctie kan leidentot hogere digoxinespiegels en mogelijk digoxine-intoxicatie. Doordat digoxine zich bindt aan spierweefsel, heeft het een grootverdelingsvolume. Bij veroudering neemt de spiermassa geleidelijk af. Oudere patiënten hebben dan ook een hogere plasmaspiegelvan digoxine bij eenzelfde dosering als jongere patiënten.Kalium gaat een competitief antagonisme aan met digoxine; bij hypokaliëmie is er meer digoxine beschikbaar en neemt de kans opdigitalisintoxicatie toe. Gelijktijdig gebruik van amiodaron, spironolacton of verapamil – drie veel voorgeschreven medicijnen in decardiologie – verhoogt de digoxinespiegel.RichtlijnenHet gebruik van digoxine wordt besproken en aanbevolen in 2 cardiologische richtlijnen: die van hartfalen en die vanatriumfibrilleren.3,4Nieuwe technieken voor de behandeling van hartfalen en atriumfibrilleren, zoals implantatie van resynchronisatie-pacemakers ofablatie, hebben de therapeutische opties bij beide ziektes vergroot, maar zijn geen vervanging voor medicamenteuze therapie.5Europese richtlijn voor hartfalenVoor stabiel hartfalen met een verminderde ejectiefractie wordt als eerste een bètablokker geadviseerd, zowel metatriumfibrilleren als bij een sinusritme. Als de patiënt een te hoge hartslag houdt en een sinusritme heeft, kan begonnen worden metde sinusknoopremmer ivabradine. Aangezien dit middel aangrijpt op receptoren die zich specifiek in de sinusknoop bevinden, werktdit middel niet bij patiënten met atriumfibrilleren. Bij een persistent verhoogde hartfrequentie kan overwogen worden digoxine toete voegen.4 Deze richtlijn adviseert om digoxine voor te schrijven aan patiënten met een sinusritme die ondanks maximalebehandeling voor hartfalen symptomen houden, om ziekenhuisopname te voorkomen.Europese richtlijn voor atriumfibrillerenDe richtlijn van de European Society of Cardiology voor atriumfibrilleren beveelt bètablokkers, calciumantagonisten en/of digoxineaan, met als doel de ventrikelvolgfrequentie tijdens atriumfibrilleren te verlagen tot < 110/min.6 Dit advies geldt voor patiëntenzonder hartfalen; bij bijkomend hartfalen is er uitsluitend plaats voor bètablokkers en/of digoxine. Bij patiënten met symptomatischatriumfibrilleren is er een indicatie voor striktere hartfrequentiecontrole.Terwijl de richtlijn voor hartfalen digoxine adviseert om ziekenhuisopname te voorkomen, adviseert de richtlijn voorFiguur 1Het werkingsmechanisme van digoxineDigoxine remt het Na-K-ATPase in de celmembraan van cardiomyocyten. Daardoor stijgt deintracellulaire natriumconcentratie. Om dit te compenseren worden natriumionen uitgewisseldmet extracellulaire calciumionen. De toename in de beschikbaarheid van intracellulairecalciumionen verhoogt de contractiekracht van de cardiomyocyt. (Figuur ontleend aan: Bardal SK,Waechter JE, Martin DS. Applied pharmacology.2)DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 2atriumfibrilleren digoxine uitsluitend als middel om de hartfrequentie onder controle te krijgen en de symptomen te verlichten.HuisartsenstandaardenEvenals de cardiologische richtlijnen adviseren de NHG-standaarden om digoxine te overwegen bij patiënten met een sinusritme ensymptomatisch hartfalen waarvoor zij al de maximale behandeling krijgen, en bij patiënten met atriumfibrilleren om deventrikelfrequentie onder controle te krijgen (tabel).7Gegevens uit onderzoekDe patiënt in de casus aan het begin van dit artikel heeft zowel hartfalen en atriumfibrilleren. De richtlijnen adviseren zijnventrikelvolgfrequentie te verlagen en digoxine is hiervoor een goede optie. Dit advies is gebaseerd op meerdere studies, zowel bijpatiënten met alleen atriumfibrilleren als bij patiënten met de combinatie van hartfalen en atriumfibrilleren. Of digoxine in een vanbeide categorieën ook leidt tot een betere overleving of afname van ziekenhuisopnames, is nooit met gerandomiseerd onderzoekaangetoond. Een meta-analyse, grotendeels gebaseerd op observationeel onderzoek, laat zien dat het gebruik van digoxine bijpatiënten met de combinatie hartfalen en atriumfibrilleren niet leidt tot betere overleving, maar wel tot een afname vanziekenhuisopnames.8Over patiënten met hartfalen bij een sinusritme zijn wel gegevens uit gerandomiseerd onderzoek beschikbaar. In 1997 verscheende Digitalis Investigation Group(DIG)-studie. In dit onderzoek werden 6800 patiënten met een linkerventrikelejectiefractie < 45%en een sinusritme gerandomiseerd tussen digoxine of placebo. De dosering werd bepaald aan de hand van een algoritme waarinTabelWanneer kan digoxine toegepast worden?Een overzicht van de indicaties volgens de richtlijnenDILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 3leeftijd, geslacht, gewicht en nierfunctie werden meegenomen. De resultaten toonden geen verschil in overleving; wel werdenpatiënten die digoxine kregen, minder vaak opgenomen voor hartfalen (‘number needed to treat’ (NNT): 12,7). Er werd vaker eenintoxicatie gezien bij patiënten die digoxine gebruikten, maar verder werden er geen verschillen gezien in bijwerkingen (‘number needed to harm’ (NNH): 90,7).9 Op basis van deze bevindingen was digoxine jarenlang de hoeksteen van de behandeling voorhartfalen. Er is nooit een aantoonbaar effect gevonden van digoxine op mortaliteit of ziekenhuisopnames bij patiënten methartfalen en een behouden ejectiefractie.10Tot op heden is de DIG-trial het enige gerandomiseerde onderzoek naar digoxine dat we tot onze beschikking hebben. Er zijn velepost-hocanalyses verricht op studies die in opzet een andere primaire uitkomstmaat hadden, zowel studies naar hartfalen als naaratriumfibrilleren. De uitkomsten van deze retrospectieve onderzoeken lopen wat betreft mortaliteit uiteen; vele laten een hogeremortaliteit zien voor patiënten die digoxine gebruiken, enkelen juist een afgenomen mortaliteit. Of deze mortaliteit het gevolg isvan de noodzaak digoxine te gebruiken en de patiënten in deze groep dus zieker waren – de zogeheten ‘prescription bias’ – is nietmet zekerheid te zeggen.11In 2003 werd opnieuw een analyse gedaan van gegevens uit deze DIG-studie, nu alleen gericht op patiënten van wie dedigoxinespiegels bekend waren. Opvallend is dat de overleving beter was in de groep patiënten met lage digoxinespiegels (0,5-0,9ng/ml) dan in de placebogroep.12,13 Dit effect keerde om boven een digoxinespiegel van 1,2 ng/ml; boven deze spiegel haddenpatiënten juist een slechtere overleving dan patiënten die behandeld werden met placebo. Ook hier kan sprake zijn van een bias dievergelijkbaar is met de ‘prescription-bias’; het is namelijk niet uit te sluiten dat een hogere digoxinespiegel een uiting is van eenziekere patiënt, bijvoorbeeld een patiënt met cachexie of een gestoorde nierfunctie. Figuur 2 laat de overleving zien van patiëntenmet hartfalen in de DIG-studie, afgezet tegen de digoxinespiegel.12Terug naar de casusWat kunnen we met de kennis uit onderzoek en richtlijnen betekenen voor onze patiënt uit de casus aan het begin van dit artikel?Zijn ventriculaire frequentie is te hoog, daar zijn de richtlijnen het over eens. Aangezien hij een hogere dosering bètablokkers in hetverleden niet verdroeg en ivabradine niet geïndiceerd is bij patiënten met atriumfibrilleren, is een lage dosering digoxine een goedekeus om zijn hartfrequentie te verlagen.ConclusieFiguur 2Verband tussen digoxinespiegel en mortaliteitFiguur gebaseerd op gegevens van 1171 mannen. De grijze horizontale lijn geeft de overallmortaliteit in de placebogroep weer. Bij digoxineconcentraties < 0,9 ng/ml is de mortaliteit lagerdan in de placebogroep, bij concentraties > 1,2 ng/ml juist hoger. Beide afkapgrenzen zijn met eendikkere verticale lijn aangegeven. (figuur ontleend aan Rathore et al.12)DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 4In de afgelopen twee decennia heeft de behandeling voor hartfalen en atriumfibrilleren een enorme vooruitgang geboekt. Voorpatiënten met atriumfibrilleren is digoxine een goede behandeling om de hartfrequentie naar beneden te brengen. Deonderzoeksgegevens waarop de richtlijnen de aanbevelingen voor digoxine baseren, komen voornamelijk uit de DIG-studie vaninmiddels 25 jaar geleden. Daarin waren alleen patiënten met hartfalen bij een sinusritme geïncludeerd. Destijds werden dezepatiënten nog uitsluitend met ACE-remmers behandeld, tegenwoordig krijgen patiënten met hartfalen op zijn minst ook eenbètablokker en een mineralocorticoïdreceptor-antagonist. Digoxine is op de achtergrond geraakt.De vraag of een lage dosering digoxine naast de huidige medicamenteuze behandeling voor hartfalen toegevoegde waarde heeft, istot op heden onvoldoende beantwoord. Voor patiënten met zowel atriumfibrilleren als hartfalen is nooit gerandomiseerdonderzocht welke rol digoxine kan spelen. Om hier het antwoord op te kunnen geven, gaat binnenkort een grote, Nederlandsedubbelblind gerandomiseerde studie van start (DECISION, ClinicalTrials.gov: NCT03783429). Hierin wordt het effect van een lagedosering digoxine (met controle van digoxinespiegels, nu niet aanbevolen in de richtlijn) vergeleken met placebo bij patiënten metstabiel hartfalen, zowel patiënten met een sinusritme als met atriumfibrilleren. Tot die tijd is de waarde van vingerhoedskruid nogonbeslist.Online artikel en reageren op ntvg.nl/D4185Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Cardiologie, Groningen: drs. E.M. Boorsma, arts-onderzoeker; prof.dr. D.J. vanVeldhuisen, prof.dr. P. van der Meer en prof.dr. M. Rienstra, cardiologen.Contact: M. Rienstra (m.rienstra@umcg.nl)Belangenconflict en financiële ondersteuning: er zijn mogelijke belangen gemeld bij dit artikel. ICMJE-formulieren met debelangenverklaring van de auteurs zijn online beschikbaar bij dit artikel.Aanvaard op 3 oktober 2019Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2020;164:D4185Literatuur1. Withering W. An account of the Foxglove and some of its medical uses with practical remarks on dropsy and other diseases. Londen:G.J.J. and J. Robinson; 1785.2. Bardal SK, Waechter JE, Martin DS. Applied pharmacology. Elsevier Health Sciences; 2011.3. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the management of atrialfibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37:2893-962. doi:10.1093/eurheartj/ehw210. Medline4. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment ofacute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2016;37:2129-200. doi:10.1093/eurheartj/ehw128. Medline5. Kloosterman M, Maass AH, Rienstra M, Van Gelder IC. Cardiale-resynchronisatietherapie: wie wel en wie niet? Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161:D1142 Medline.6. Mulder BA, Van Veldhuisen DJ, Crijns HJ, et al; RACE II investigators. Lenient vs. strict rate control in patients with atrial fibrillationand heart failure: a post-hoc analysis of the RACE II study. Eur J Heart Fail. 2013;15:1311-8. doi:10.1093/eurjhf/hft093. Medline7. Hoes AW, Voors AA, Rutten FH, et al. NHG-standaard Hartfalen. Huisarts Wet. 2010;53:368-89.8. Ziff OJ, Lane DA, Samra M, et al. Safety and efficacy of digoxin: systematic review and meta-analysis of observational and controlledtrial data. BMJ. 2015;351:h4451. doi:10.1136/bmj.h4451. Medline9. Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med.1997;336:525-33. doi:10.1056/NEJM199702203360801. Medline10. Ahmed A, Rich MW, Fleg JL, et al. Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure: the ancillary digitalisinvestigation group trial. Circulation. 2006;114:397-403. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.628347. Medline11. Boorsma EM, Rienstra M, van Veldhuisen DJ, van der Meer P. Residual confounding in observational studies: new data from the oldDIG trial. Eur Heart J. 2019;ehz527. doi:10.1093/eurheartj/ehz527. Medline12. Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, Bristow MR, Krumholz HM. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients withheart failure. JAMA. 2003;289:871-8. doi:10.1001/jama.289.7.871. Medline13. Rathore SS, Wang Y, Krumholz HM. Sex-based differences in the effect of digoxin for the treatment of heart failure. N Engl J Med.2002;347(18):1403-1411. doi:10.1056/NEJMoa021266. MedlineKernpuntenDigoxine is een hartglycoside met een smalle therapeutisch breedte.In lage doseringen staat verlaging van de hartfrequentie door stimulering van de N. vagus op de voorgrond, bij hogere——————DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 5digoxinespiegels het positief inotrope effect.In de huidige richtlijnen van de European Society for Cardiology en de NHG-standaarden staat een aanbeveling voor het gebruikvan digoxine.Digoxine kan toegepast worden bij hartfalen met sinusritme, hartfalen met atriumfibrilleren en atriumfibrilleren zonderhartfalen.Voorzichtigheid is in het bijzonder geboden bij patiënten met nierfunctiestoornissen, bij gelijktijdig gebruik van anti-aritmica enbij oudere patiënten.Binnenkort gaat een grote Nederlandse trial van start naar de effecten van laag gedoseerd digoxinegebruik bij patiënten methartfalen met en zonder atriumfibrilleren (DECISION, ClinicalTrials.gov: NCT03783429).DILEMMANED TIJDSCHR GENEESKD. 2020;164:D4185 6

https://pure.rug.nl/ws/files/161252235/De_onbesliste_rol_van_digoxine_bij_stabiel_hartfalen_en_atriumfibrilleren.pdf

The undecided place of digoxin in stable heart failure and atrial fibrillation

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Proceedings - University of Groningen

ARTS repository - University of Groningen

Dissertations of the University of Groningen

ARTS repository - University of Groningen

Proceedings - University of Groningen

University of Groningen

Dissertations of the University of Groningen