Varios derivados de 1,4-dietinilbenceno han mostrado interesantes aplicaciones en al campo de la química supramolecular como, por ejemplo, en la formación de rotores moleculares. En este trabajo, se presenta la síntesis de dos nuevos derivados de 1,4- dietinilbenceno unidos a un fragmento de gluco- o alofuranosa. La formación de estos dialquinos se llevó a cabo mediante una reacción de acoplamiento cruzado catalizado por paladio entre dos equivalentes del derivado propargilado de la gluco- o alofuranosa y 1,4-diyodobenceno. Los dietinilbencenos sustituidos con carbohidratos fueron obtenidos en buenos rendimientos y los compuestos fueron caracterizados adecuadamente por espectroscopia de infrarrojo (IR) y resonancia magnética nuclear de una y dos dimensiones (RMN).Several 1,4-diethynylbenzene derivatives have shown interesting applications in the field of supramolecular chemistry, for example, in the formation of molecular rotors. In this work, the synthesis of two new 1,4-diethynylbenzene derivatives linked to a gluco- or allofuranose fragment is presented. The formation of these dialkynes was carried out by a palladium-catalyzed cross-coupling reaction between two equivalents of the propargylated derivative of gluco- or allofuranose and 1,4- diiodobenzene. The new carbohydrate-substituted diethynylbenzenes were obtained in good yields and the compounds were adequately characterized by infrared (IR) spectroscopy and one- and two-dimensional nuclear magnetic resonance (NMR)

Corona Sánchez, Ricardo

Gutiérrez Carrillo, Atilano

Lomas Romero, Leticia

Negrón Silva, Guillermo Enrique

Sánchez Eleuterio, Alma

Sánchez Ordaz, Miriam

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  Revista Tendencias en Docencia e Investigación en Química 2019 Año 5 Número 5 Universidad Autónoma Metropolitana, Ciudad de México P á g i n a  | 564 Reacciones de acoplamiento cruzado de glucofuranosa y alofuranosa propargiladas Sánchez Ordaz Miriam1, Sánchez Eleuterio Alma1, Negrón Silva Guillermo Enrique1*,  Lomas Romero Leticia2, Corona Sánchez Ricardo2, Gutiérrez Carrillo Atilano2   1Universidad Auto noma Metropolitana, Departamento de Ciencias Ba sicas. Av. San Pablo No. 180, Azcapotzalco, Ciudad de Me xico. C.P. 02200. Me xico. 2Universidad Autónoma Metropolitana, Departamento de Química, Av. San Rafael Atlixco No. 186, Ciudad de México, C.P. 09340, México.  *Autor para correspondencia: gns@azc.uam.mx   Recibido:  21/julio/2019    Aceptado:  06/septiembre/2019     Palabras clave: Acoplamiento cruzado, Glucofuranosa alofuranosa, dietinilbenceno     Keywords: Cross-coupling,  glucofuran  allofuranose,   diethynyl benzene      RESUMEN  Varios derivados de 1,4-dietinilbenceno han mostrado interesantes aplicaciones en al campo de la química supramolecular como, por ejemplo, en la formación de rotores moleculares. En este trabajo, se presenta la síntesis de dos nuevos derivados de 1,4-dietinilbenceno unidos a un fragmento de gluco- o alofuranosa. La formación de estos dialquinos se llevó a cabo mediante una reacción de acoplamiento cruzado catalizado por paladio entre dos equivalentes del derivado propargilado de la gluco- o alofuranosa y 1,4-diyodobenceno. Los dietinilbencenos sustituidos con carbohidratos fueron obtenidos en buenos rendimientos y los compuestos fueron caracterizados adecuadamente por espectroscopia de infrarrojo (IR) y resonancia magnética nuclear de una y dos dimensiones (RMN).   ABSTRACT  Several 1,4-diethynylbenzene derivatives have shown interesting applications in the field of supramolecular chemistry, for example, in the formation of molecular rotors. In this work, the synthesis of two new 1,4-diethynylbenzene derivatives linked to a gluco- or allofuranose fragment is presented. The formation of these dialkynes was carried out by a palladium-catalyzed cross-coupling reaction between two equivalents of the propargylated derivative of gluco- or allofuranose and 1,4-diiodobenzene. The new carbohydrate-substituted diethynylbenzenes were obtained in good yields and the compounds were adequately characterized by infrared (IR) spectroscopy and one- and two-dimensional nuclear magnetic resonance (NMR).                 Universidad Autónoma Metropolitana, Ciudad de México P á g i n a  | 565  Revista Tendencias en Docencia e Investigación en Química 2019 Año 5 Número 5 Introducción  El acoplamiento de haluros de arilo o vinilo con acetilenos terminales catalizados por paladio y otros metales de transición, se llama reacción de acoplamiento cruzado de Sonogashira (Chinchilla y Nájera, 2011) y es una de las reacciones de formación de enlaces carbono-carbono sp2-sp más importantes y ampliamente utilizadas en síntesis orgánica. Frecuentemente se emplea en la síntesis de productos naturales, moléculas biológicamente activas, heterociclos, dendrímeros, polímeros, etc. Como ejemplo podemos mencionar la síntesis de Altinicline (SIB-1508Y), que es un agente anti-Parkinson, y fue preparada en cinco pasos, a partir de la nicotina, con un rendimiento total del 32%, vía una sustitución regioselectiva del anillo de piridina de la (S)-nicotina (Esquema 1).  Esquema 1. Síntesis de Altinicline Una de las reacciones claves en esta síntesis, es el acoplamiento cruzado tipo Sonogashira (Wagner y Comins, 2006). La reacción de acoplamiento regioselectiva sobre el enlace C-I en lugar del C-Cl, y la alta reactividad de esta posición, permitió la obtención del compuesto acoplado (Esquema 2).  Esquema 2. Reacción regioselectiva tipo Sonogashira. Esta reacción de acoplamiento cruzado también es un protocolo industrial importante por sus aplicaciones que abarcan desde material electrónico, síntesis de fármacos y materiales como cristal líquido (Buxaderas, 2014). Por otra parte, los carbohidratos no son solamente una fuente importante de producción de energía, también son las estructuras fundamentales de las células y componentes de numerosas rutas metabólicas (Carey,1999), y son muy útiles como sintones quirales en síntesis orgánica pues permiten efectuar reacciones regio y estéreoselectivas.  La α-D-glucopiranosa es un carbohidrato abundante y de fácil acceso, que puede ciclarse en su forma furanosa protegiendo los grupos hidroxilos de los carbonos 1,2,5 y 6 en forma de cetales. (Jicsinszky e Iványi, 2001) (Esquema 3).  Esquema 3. Ciclización de la -D-glucopiranosa a glucofuranosa protegida.  La línea de trabajo del acoplamiento de carbohidratos surge a partir de la potencial actividad biológica de las moléculas y las aplicaciones de dichas reacciones, sobre todo en la rama de la química supramolecular.    Metodología Los puntos de fusio n se determinaron en un aparato Fisher-Johns y no esta n corregidos. Los espectros de IR se obtuvieron en un espectrofoto metro Bruker Alpha FT-IR/ATR. Los espectros de RMN de 1H y de 13C se obtuvieron a temperatura ambiente en el espectro metro Bruker Ascend-400 trabajando a 400 MHz y 100 MHz, respectivamente empleando CDCl3 como disolvente. Reacción de inversión de configuración de 1,2:5,6-Di-O-isopropiliden-α-D-glucofuranosa a 1,2:5,6-Di-O-isopropiliden-α-D-alofuranosa Síntesis de1,2:5,6-Di-O-isopropiliden-α-D-alofuranosa 2 En un matraz de bola de 250 mL dotado de un agitador, se colocó la 1,2:5,6-Di-O-isopropiliden-α-D-glucofuranosa 1 (1g, 3.842 mmol) con TBAHS (0.260g, 7.68 mmol) y TEMPO (0.30g, 0.067mmol), y TBAHS (0.260g, 0.768 mmol) disueltos en 5 mL de una solución de CH2Cl2/Cloralex 13% (1:1 v/v) y se calentó a 33°C por 10 minutos.  Una vez consumida la materia prima, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. El progreso de la reacción, se llevó a cabo mediante cromatrografía en capa fina (CCF). Al término de este tiempo, el crudo de reacción se extrajo  con CH2Cl2 y secó con Na2SO4 anhidro y finalmente el disolvente se evaporó a presión reducida. El crudo de reacción fue purificado por cromatografía en colunma (sílica gel, hexano: acetato de etilo, 2:1) obteniéndose 2 como un sólido blanco en un 90% de rendimiento. Propargilación de 1,2:5,6-Di-O-isopropiliden- α-D-glucofuranosa y 1,2:5,6-Di-O-isopropiliden- α-D-alofuranosa   Siguiendo la metodología de propargilación (Hu et al. 2015) se sintetizaron los compuestos 3 y 4.   Revista Tendencias en Docencia e Investigación en Química 2019 Año 5 Número 5 Universidad Autónoma Metropolitana, Ciudad de México P á g i n a  | 566 Síntesis de (3aR,5R,6S,6aR)-5-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2-dimetil-6-(prop-2-in-1-il-oxi)-tetrahi-dro furo[2,3-d][1,3]dioxol 3 En un matraz de bola dotado de su respectivo agitador se colocaron (0.030 g, 0.115 mmol) de la 1,2:5,6-Di-O-isopropiliden-α-D-glucofuranosa 1, y (0.115 g 0.23 mmol) de NaH al 60% disueltos en 0.7 mL de acetonitrilo (MeCN). La mezcla se enfrió en baño de hielo, se agregó bromuro de propargilo (0.015 mL, 0.172mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5h. El monitoreo de la reacción se llevó a cabo mediante CCF. Al término de este tiempo, el crudo de reacción se extrajo  con CH2Cl2 y la fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro se evaporó a sequedad a presión reducida. El crudo de reacción fue purificado por cromatografía en colunma rindiendo 3 en un 80% de rendimiento como un aceite amarillo. Síntesis de (3aR,5R,6R,6aR)-5-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2,2-dimetil-6-(prop-2-in-1-iloxi)-tetra-hidrofuro[2,3-d][1,3]dioxol 4 El procedimiento empleado en la síntesis del compuesto 1,2:5,6-Di-O-isopropiliden-α-D-alofuranosa 4, es el mismo que se utilizó para 3. El producto de obtuvo como un  sólido blanco  con un p.f:113-115 °C en un 85% de rendimiento. Síntesis de diacoplamientos cruzados Siguiendo la metodología de reacción de Sonogashira (Gu, et al.,2008) modificándola agregando acetonitrilo como disolvente, se procedió a realizar los diacoplamientos. 1,4-bis(3-(((3aR,5R,6S,6aR)-5-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-yl)oxy)prop-1-yn-1-yl)benzene. 5 En un matraz de bola de 50 mL dotado de su respectivo agitador, se colocó la glucosa propargilada (0.200 g, 0.67 mmol), 1,4-diyodobenceno (0.22g, 0.67mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.018 g, 0.26mmol), Et3N (0.9 mL, 6.70 mmol) disueltos en 4 mL de MeCN. La mezcla de reacción se agitó 15 horas a temperatura ambiente. El monitoreo de la reacción se llevó a cabo mediante CCF. Al termino de este tiempo, el crudo de reacción se extrajo  con CH2Cl2 y se secó con Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo  fue purificado por cromatografía en columna (sílica gel, hexano: acetato de etilo, 6:1).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.92 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.36 – 4.30 (m, 1H), 4.19 – 4.11 (m, 3H), 4.04 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.33 (s, 3H). 1,4-bis(3-(((3aR,5R,6R,6aR)-5-((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-6-yl)oxy)prop-1-yn-1-yl)benzene. 6 El procedimiento empleado para la síntesis del compuesto 6, es el mismo que se utilizó para la obtención de 5. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.83 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.42 (td, J = 7.0, 3.2 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.38 (s, 3H). Resultados y discusión Para la síntesis de nuestros compuestos acoplados 5 y 6, inicialmente fue necesario llevar a cabo la inversión de la configuración del hidroxilo en el C-3 de la 1,2:5,6-Di-O-isopropiliden-α-D-glucofuranosa 1, la cual se consiguió a través de una oxidación con TEMPO/NaClO en condiciones acuosas.  La formación de la cetona fue cuantitativa y no se aisló; el crudo de reacción obtenido fue posteriormente reducido con NaBH4 obteniendo el producto de inversión como un sólido blanco con un p.f: 80°C (Esquema 4).  Esquema 4. Síntesis de 1,2:5,6-Di-O-isopropiliden-α-D-alofuranosa 2. Una vez obtenida la alofuranosa 2 y con la glucofuranosa en mano 1, nos enfocamos en la preparación de los compuestos propargilados 3 y 4, los cuales fueron sometidos por separado a una reacción de SN2 en condiciones básicas empleando al bromuro de propargilo como agente nucleofílico, rindiendo los compuestos propargilados en buenos rendimientos del 80 y 85% respectivamente (Esquema 5).   Revista Tendencias en Docencia e Investigación en Química 2019 Año 5 Número 5 Universidad Autónoma Metropolitana, Ciudad de México P á g i n a  | 567  Esquema 5. Sí ntesis de los alquinos terminales derivados de 1,2:5,6-Di-O-isopropiliden-α-D-glucofuranosa 3 y 1,2:5,6-Di-O-isopropiliden-α-D-alofuranosa 4.   El análisis por espectroscopía de infrarrojo para ambos compuestos propargilados, nos permite observar la presencia de las vibraciones correspondientes a los grupos funcionales más representativos. La vibración correspondiente al grupo ≡C-H a 3268cm-1 y la vibración característica para C≡C en 2118cm-1 para el compuesto 3, y como era de esperar, se observan las mismas vibraciones en 4 (Figuras 1 y 2).  Figura 1. Espectro de infrarrojo de la1,2:5,6-Di-O-isopropiliden-α-D-glucofuranosa 3.  Figura 2. Espectro de infrarrojo de la 1,2:5,6-Di-O-isopropiliden-α-D-alofuranosa 4. Finalmente, con los compuestos propargilados en mano 3 y 4, enfocamos todos nuestros esfuerzos en la síntesis de los compuestos de acoplamiento de interés 5 y 6. De esta manera la obtención de los productos de homoacoplamiento derivados de la glucofuranosa y alofuranosa se realizaron mediante una reacción de acoplamiento de Sonogashira empleando como catalizador al CuI y acetonitrilo como disolvente, obteniendo así los compuestos 5 y 6 (Esquema 6).  Esquema 6. Reacciones de acoplamiento tipo Sonogashira de 1,2:5,6-Di-O-isopropiliden-α-D-glucofuranosa 5 y 1,2:5,6-Di-O-isopropiliden-α-D-alofuranosa 6. De acuerdo con el análisis espectroscópico de IR la alta simetría de las moléculas nos impide apreciar la vibración C≡C, sin embargo, la vibración a 816.26 cm-1 nos indica la presencia del anillo aromático con una di sustitución 1,4 unido al carbono del alquino. No se observa la vibración ≡C-H presente en 1,2:5,6-Di-O-isopropiliden-α-D-glucofuranosa 3 y 1,2:5,6-Di-O-isopropiliden-α-D-alofuranosa (Figura 3).   Figura 3. IR del producto de acoplamiento cruzado de 1,2:5,6-Di-O-isopropiliden-α-D-glucofuranosa 3 con 1,4-diyodobenceno.  De acuerdo a los acoplamientos escalares observados en 1H, los desplazamientos de los protones con respecto a   Revista Tendencias en Docencia e Investigación en Química 2019 Año 5 Número 5 Universidad Autónoma Metropolitana, Ciudad de México P á g i n a  | 568 los carbohidratos propargilados 3 y 4, la presencia de protones aromáticos en 7.70 y 7.20 ppm, que integran para 4 H (Figura 4), y la ausencia de protones acetilénicos en 2.50 ppm presentes en los carbohidratos propargilados, (Figura 5) son congruentes con las estructuras propuestas para los compuestos 5 y 6.  Figura 4. RMN del producto de acoplamiento cruzado de 1,2:5,6-Di-O-isopropiliden-α-D-glucofuranosa 3 con 1,4-diyodobenceno.   Figura 5. 1H RMN de 1,2:5,6-Di-O-isopropiliden- α-D-glucofuranosa 3. De la misma manera y de acuerdo a los acoplamientos escalares observados en 1H, la determinación estructural para el compuesto 6, los cambios en los desplazamientos de los protones con respecto a la materia prima, la ausencia del protón acetilénico en 2.50 ppm presente en el espectro de la propargil alofuranosa (Figura 6) y la presencia de protones aromáticos en 7.68 y 7.20 ppm, que integran para 4 H (figura 7), son congruentes con la estructura propuesta.  Figura 6. 1H RMN de 1,2:5,6-Di-O-isopropiliden-α-D-alofuranosa 4.  Figura 7. 1H RMN del producto de acoplamiento cruzado de 1,2:5,6-Di-O-isopropiliden-α-D-alofuranosa 4 con 1,4-diyodobenceno 6. Conclusiones Se obtuvieron en buenos rendimientos mediante la reacción de Sonogashira los productos de acoplamiento cruzado de 1,2:5,6-Di-O-isopropiliden-α-D-glucofuranosa 3 y 1,2:5,6-Di-O-isopropiliden-α-D-alofuranosa 4 con 1,4-diyodobenceno, sin necesidad de utilizar un co-catalizador. Estos compuestos pueden ser materias primas útiles para la síntesis de rotaxanos.  Agradecimientos  Se agradece a los proyectos CONACyT 255819 y 2015-02-1014 y por los recursos aportados, y al proyecto Divisional CB010-13 de la UAM-A. Referencias Buxaderas E. (2014). Reacciones de acoplamiento de alquinos catalizadas por paladaciclos derivados de oxima. Tesis de Doctorado. Universidad de Alicante, España.    Revista Tendencias en Docencia e Investigación en Química 2019 Año 5 Número 5 Universidad Autónoma Metropolitana, Ciudad de México P á g i n a  | 569 Carey F.A. (1999). Química Orgánica. 6ª edición Ed. McGraw-Hill p. 1038-1040. Chinchilla R., Najera C. Recent advances in Sonogashira reactions. 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(2006). Comins. Expedient Five-Step Synthesis of SIB-1508Y from Natural Nicotine. J. Org. Chem. 71, 8673-8675.                   

Reacciones de acoplamiento cruzado de glucofuranosa y alofuranosa propargiladas

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