Efectos cardioprotectores de reducción de tamaño del infarto de miocardio y prevención del remodelado ventricular post-infarto del agonista del receptor de esfingosina-1-fosfato: estudio experimental en un modelo porcino de isquemia-reperfusión

Abstract

Myocardic
 ischemia
 induces
 cell
 death
 due
 to
 necrosis
 or
 apoptosis.
 Apoptosis
 requires
 energy
 (obtained
 from
 oxygen
 and
 ATP).
 Th
 Although
 proapoptotic
 genes
 are
 activated
 during
 ischemia
 
 the
 apoptotic
 programm
 does
 not
 take
 place
 until
 re‐perfusion
 (when
 oxygen
 
 is
 again
 available
 to
 synthesize
 ATP).
 Sphingosine
‐1‐phosphate
is
a
phospholipid
with
known
antiapoptotic
properties.
 Fingolimod
 is
 the
 only
 synthetic
 agonist
 known
 of
 spingosine‐1‐phosphate
 receptor
 (
 S1P‐R)
 aproved
 for
 use
 in
 patients
 (
 with
 
 multiple
 sclerosis).
 Our
 hypotheis
 is
 that
 activation
 of
 S‐1‐P
 R
 with
 Fingolimod
 during
 the
 period
 of
 ischemia
 of
 acute
 myocardic
 infartion
 
 decreases
 apoptosis,
 
 reduce
 the
 size
 
 and
 the
 process
 of
 remodeling
 of
 left
 ventricle
 in
 a
 porcine
 model
 of
 ischemia‐ reperfusion
 (
 I‐R).
 Thus,
 
 I‐R
 was
 induced
 in
 Yorkshire
 pigs
 
 by
 oclusión
 of
 coronary
 ateria
 in
 its
 proximal
 segment
 during
 60
 min.
 and
 treated
 or
 not
 with
 Fingolimod.
 Animals
 were
 evaluated
 by
 
 cardiac
 magnetic
 resonance
 (RM),
 ecocardiography
 3D,
 hemodynamic
 tecniques,
 histology
 and
 Western
 blot
 analysis.
 Pigs
 treated
 with
 Fingolimod
 after
 24
 hr
 showed
 lower
 apoptosis
 of
 the
 myocardium
 and
 activation
 of
 antiapototic
 proteins
 Tan
 control
 group.
 In
 a
 long
 term
 study
 Fingolimod
 reduced
 the
 size
 of
 infartion
 
 and
 improved
 sustolic
 function
 of
 left
 ventricle.
 In
 addition
 Fingolimod
 decreased
 cardiomyocites
 hypertrophy
 and
 activation
 of
 molecular
 parameters
 as
 Akt
 and
 ERK
 1/2.
 We
 conclude
that
early
activation
of
S1P‐R
by
Fingolimod
reduces
the
size
of
infartion
 improves
systolic
function
and
mitigates
adverse
cadiac
remodelling
.La isquemia miocárdica induce fenómenos de muerte celular por necrosis y apoptosis. La apoptosis es un proceso que requiere energía (dependiente de oxígeno y ATP), por lo que -aunque los genes proapoptóticos se activen durante la isquemia- el programa apoptótico no se lleva a cabo hasta la reperfusión (cuando el oxígeno está nuevamente disponible para sintetizar ATP). La esfingosina 1-fosfato es un fosfolípido presente en el cuerpo con propiedades antiapoptóticas ya demostradas. Fingolimod es el único agonista sintético del receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P-R) que está aprobado para uso en pacientes (en concreto, para esclerosis múltiple). Nuestra hipótesis consiste en que la activación del receptor S1P-R mediante el tratamiento con Fingolimod durante el periodo isquémico del infarto agudo de miocardio disminuye la apoptosis, aumenta el miocardio preservado, reduce el tamaño de infarto y mitiga el remodelado del ventrículo izquierdo en un modelo porcino de isquemia-reperfusión (I-R)