The radiochemical purity of the radiopharmaceutical 99mTc-DTPA depending on the time is studied by radiocromatography in the first hours passed after its preparation. Results adjust to exponential equations that indicate order one for the degradation of radiopharmaceutical. The constants obtained for different temperatures follow the equation of Arrhenius, whose parameters are calculated. Analytical and graphical methods are provided for the calculation of the validity time (t95) depending on temperature.La pureza radioquímica del radiofármaco 99mTc-DTPA en función del tiempo se estudia por radiocromatografía en las primeras horas transcurridas tras su preparación. Los resultados se ajustan a ecuaciones exponenciales indicativas de que la degradación del radiofármaco sigue una cinética de orden uno. Las constantes obtenidas a diferentes temperaturas siguen la ecuación de Arrhenius, cuyos parámetros se calculan. Se proponen sendos métodos, analítico y gráfico, para el cálculo del tiempo de validez (t95) en función de la temperatura

Montero Frigols, J.L.

Olivares Pallerols, R.

Romero Otero, M.

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An. R. Acad. Nac. Farm., 2007, 73: 693-701
Artículo original
Cinética de la estabilidad del
radiofármaco 99mTc-DTPA.
Influencia de la temperatura
Recibido el 20 de marzo de 2007
OLIVARES PALLEROLS, R. 1; ROMERO OTERO, M. 1
y MORENO FRIGOLS, J. L. 1, 2 *
1 Servicio de Radioisótopos.
Hospital Clínico Universitario de Valencia.
2 Departamento de Química Física. Facultad de Farmacia.
Universidad de Valencia.
RESUMEN
La pureza radioquímica del radiofármaco 99mTc-DTPA en función del tiempo se
estudia por radiocromatografía en las primeras horas transcurridas tras su prepa-
ración. Los resultados se ajustan a ecuaciones exponenciales indicativas de que la
degradación del radiofármaco sigue una cinética de orden uno. Las constantes ob-
tenidas a diferentes temperaturas siguen la ecuación de Arrhenius, cuyos paráme-
tros se calculan. Se proponen sendos métodos, analítico y gráfico, para el cálculo
del tiempo de validez (t95) en función de la temperatura.
Palabras clave: Pureza radioquímica.—Cálculo Tiempo Validez.
* Doctor José Luis Moreno Frigols.
Departamento de Química Física. Facultad de Farmacia.
Avda. Vicent Andrés Estellés, s/n. 46100 Burjassot (Valencia).
Telf.: +34963543289. Fax: +34963544892.
e.mail:Jose.L.Moreno@uv.es
R. OLIVARES PALLEROLS Y COLS. AN. R. ACAD. NAC. FARM.
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ABSTRACT
Stability kinetics of the radiopharmaceutical 99mTc-DTPA.
Influence of the temperature
The radiochemical purity of the radiopharmaceutical 99mTc-DTPA depending
on the time is studied by radiocromatography in the first hours passed after its
preparation. Results adjust to exponential equations that indicate order one for
the degradation of radiopharmaceutical. The constants obtained for different
temperatures follow the equation of Arrhenius, whose parameters are calculated.
Analytical and graphical methods are provided for the calculation of the validity
time (t95) depending on temperature.
Key words: Radiochemical Purity.—Validity Time Calculation.
INTRODUCCIÓN
El ácido dietilen triamino pentaacético (DTPA) reacciona con el
99mTc reducido para formar un complejo con carga negativa en diso-
luciones neutras o ligeramente ácidas (1, 2).
Después de la administración intravenosa, el 99mTc-DTPA es acla-
rado rápidamente de la circulación por filtración glomerular. La
retención renal es del 7% de la dosis inyectada al cabo de una hora
y el 95% es excretado en las primeras 24 horas (3).
Los kits comerciales de DTPA se preparan generalmente con la sal
pentasódica o cálcico-trisódica de DTPA conteniendo una cantidad
apropiada de cloruro estannoso dihidratado en forma liofilizada bajo
atmósfera de nitrógeno. El marcaje se realiza añadiendo 99mTcO4- al
vial y mezclando. Usando 99Tc en cantidades milimolares se ha demos-
trado que en el 99mTc-DTPA preparado por reducción con ión estanno-
so el estado de oxidación del tecnecio es +4. Sin embargo, no se sabe
si estos datos pueden extrapolarse a la concentración trazadora del
99mTc en el 99mTc-DTPA (4, 5).
Las aplicaciones principales de este radiofármaco son:
— Estudio de la función renal.
— Medida de la velocidad de filtración glomerular (GFR).
— Evaluación de uropatía obstructiva.
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— Detección y localización de hemorragias gastrointestinales.
— Evaluación de las complicaciones en el trasplante renal.
— Preparación de aerosoles para estudios de ventilación pul-
monar.
— Estudios cerebrales y pérdidas de fluido cerebroespinal.
Para la medida del GFR el 99mTc-DTPA debe ser usado dentro de
la hora siguiente a su preparación, pues la degradación del radio-
fármaco puede aumentar el fondo sanguíneo, produciendo un valor
erróneo de GFR. Para los estudios del sistema nervioso central el
radiofármaco debe ser ensayado específicamente en cuanto a la api-
rogenicidad, puesto que el sistema cerebroespinal es muy sensible a
los pirógenos.
OBJETIVO
La pureza radioquímica es un parámetro fundamental en el con-
trol de calidad de los radiofármacos. Se define como el tanto por cien-
to de la actividad en la forma química adecuada con respecto a la
actividad total. Las impurezas radioquímicas proceden de la des-
composición debida a la acción del disolvente, cambios en la tempe-
ratura o el pH, luz, presencia de agentes oxidantes o reductores y ra-
diolisis. En el caso concreto de los radiofármacos marcados con 99mTc,
las impurezas radioquímicas más frecuentes son el 99mTcO4- libre y el
99mTc hidrolizado.
Este trabajo se presenta como un primer paso en una línea que
pretende la caracterización cinética de la degradación de los radio-
fármacos de 99mTc, ya que los datos obtenidos en la bibliografía se
limitan, en la mayoría de los casos, a recomendar empíricamente la
utilización en las primeras horas (generalmente 3-4) siguientes a la
preparación. Hemos elegido el 99mTc-DTPA, pues los tanteos previos
nos indicaron que este radiofármaco presenta especiales problemas
de estabilidad, y la temperatura como la primera variable a estudiar
por ser la de efectos más evidentes, aunque es nuestro propósito
ampliar el estudio en el futuro a otros radiofármacos y otras varia-
bles, tales como pH, fuerza iónica, viscosidad del medio, etc.
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MATERIALES Y MÉTODOS
Reactivos y productos químicos
Pentacis® suministrado por CIS bio international B.P. 32-F-91192
Gif-sur-Yvette Cedex.
Contenido por vial:
— Dietilentriaminopentaacetato trisódico y cálcico: 9.10 mg.
— Dihidrocloruro de estaño: 0.45 mg.
Disolución isotónica, estéril y apirógena de 99mTcO4Na. Suminis-
trada por Molypharma, S. A.
Metil etil cetona (MEK) Suministrada por Guinama.
Tiras cromatográficas ITLCTMSG P/N 61885 de fibra de vidrio re-
cubiertas con gel de sílice. Suministradas por Pall Corporation.
Aparatos
Baño termostático Tectron Bio Selecta.
Radiocromatógrafo Mini Gita Raytest.
Estufa Selecta.
Procedimiento experimental
A un vial de DTPA se añadieron 1480 MBq (40 mCi) de 99mTcO4Na
contenidos en 2 mL de disolución salina isotónica, estéril y apiróge-
na. El vial, rodeado de un protector de plomo, se depositó en el baño
termostático. Transcurridos los tiempos prefijados se tomó una
muestra del contenido del vial con una jeringa de insulina y se de-
positó una gota (≈ 5 μL) a 2 cm del borde de una tira cromatográfica
de 10 cm de longitud previamente activada en estufa a 110º C duran-
te 60 minutos. Se realizó un desarrollo cromatográfico con metil etil
cetona (6) durante cinco minutos, al cabo de los cuales la tira se ex-
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trajo de la cubeta, se secó y se rastreó en el radiocromatógrafo, el
cual suministró directamente el valor de la pureza radioquímica ex-
presada en tanto por ciento. Los resultados se analizaron mediante
el programa informático Excel, verificando el ajuste de la pureza
radioquímica frente al tiempo. Como criterios para la calidad del
ajuste se utilizaron el coeficiente de correlación (r) y la suma de los
cuadrados de los residuales (σ).
RESULTADOS
La Figura 1 muestra un típico radiocromatograma.
FIGURA 1. Radiocromatograma obtenido a los 270 minutos de la preparación
y 40º C. Se observan los picos correspondientes al complejo 99mTc-DMSA y al
tecnecio libre (TcO4
–).
Las purezas radioquímicas (P) se obtuvieron automáticamente a
partir de los radiocromatogramas. Su evolución, en función del tiem-
po para distintas temperaturas, se muestra en la Figura 2.
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FIGURA 2. Evolución con el tiempo de la pureza radioquímica (P) para
distintas temperaturas: Serie 1: 4º C, Serie 2: 20º C, Serie 3: 37º C,
Serie 4: 40º C, Serie 5: 58º C.
DISCUSIÓN
Análisis de los resultados
Las gráficas de la Figura 2 se ajustan a las ecuaciones de veloci-
dad expuestas en la Tabla 1:
TABLA 1
T (ºC) Ecuación de velocidad
4 P = 102,94·exp(–0,0003·t) R = 0,974
20 P = 101,76·exp(–0,0002·t) R = 0,968
37 P = 104,77·exp(–0,0009·t) R = 0,966
40 P = 110,87·exp(–0,0013·t) R = 0,999
58 P = 135,91·exp(–0,0048·t) R = 0,990
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Las ecuaciones de la Tabla 1 son todas ellas de la forma:
P = P0·exp(-k·t)                   (1)
que corresponden a orden 1.
La constante de velocidad se relaciona con la temperatura a tra-
vés de la ecuación de Arrhenius:
k = A·exp(-Ea/RT)                   (2)
que en forma logarítmica se expresa como:
lnk = lnA – Ea/RT             (3)
En la Figura 3 se observa el ajuste de las constantes de velocidad
a la ecuación 3
FIGURA 3. Ajuste de las constantes de velocidad calculadas a la ecuación de
Arrhenius.
La dependencia de k con respecto a T en forma exponencial es:
k = 2.35·108·exp(-8138/T)             (4)
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Tiempo de validez del radiofármaco
Se considera que el radiofármaco es útil mientras su pureza ra-
dioquímica sea igual o superior al 95%. De acuerdo con este criterio,
puede definirse el parámetro t95 como el tiempo necesario para que
la pureza radioquímica se reduzca al 95% de la inicial. Tal paráme-
tro puede calcularse a partir de la ecuación (1):
95 = 100·exp(-k·t95),
De donde se obtiene:
t95 = ln(100/95)/k                   (5)
Introduciendo en (5) la expresión de k dada por (4) resulta:
t95 = ln(100/95)/ 2.35·10
8·exp(-8138/T)
Que, finalmente, se transforma en:
t95 = 2.18·10
-10·exp(8138/T)        (T= Temperatura en K)
O bien:
t95 (minutos) = 2.18·10
-10·exp(8138/(T+273))
(T= Temperatura en ºC)             (6)
La Figura 4 muestra el valor de t95 calculado a partir de la ecua-
ción 6 para temperaturas próximas al ambiente.
FIGURA 4. Tiempo de validez del radiofármaco en función de la temperatura.
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CONCLUSIONES
— Como consecuencia del estudio realizado puede proponerse
la aplicación directa de la ecuación (6) como método rápido
para el cálculo del tiempo de validez del radiofármaco (t95) en
función de la temperatura.
— Un método alternativo sería la interpolación en la gráfica re-
presentada en la Figura 4.
— Por observación de la Figura 4 se deduce que el tiempo de
validez es sumamente variable con la temperatura, pasando
de valores considerables (alrededor de 800 minutos a 7º C)
a otros mucho menores (alrededor de cuatro horas a tempe-
ratura ambiente), con una drástica disminución para tem-
peraturas mayores de 30º C que exigiría su conservación en
frigorífico en ambientes veraniegos.
BIBLIOGRAFÍA
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en Manual de procedimientos rutinarios de controles de calidad radioquímicos
para medicamentos radiofármacos de uso frecuente. Nycomed Amersham, S. A.
Tres Cantos (Madrid).


Cinética de la estabilidad del radiofármaco 99mTc-DTPA. Influencia de la temperatura

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