Yamamoto, Kenichi

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細胞遊走能に関わるRAGE膜直下信号伝達機構の解析―RAGE細胞質領域結合タンパク質DOCK7の発見―

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氏 名授 与 し た 学 位専攻 分 野 の名称学 位 授 与 番 号学 位 授 与 の 日付学 位 授 与 の要件学 位 論 文 題 目山 本 健 一博 士医 学博甲第 4708 号平成 25年 3月25日医歯薬学総合研究科機能再生 ･再建科学専攻(学位規則第4条第 1項該当)DOCX7isacriticalregulatorortheRAGE-Cdc42signalingaxisthatinducesformationofdendriticpseudopodiainhumancancercells(細胞遊走能に関わるRAGE膜直下信号伝達機構の解析-RAGE細胞質領域結合タンパク質DOCK7の発見-)論 文 審 査 委 員 教授 竹居 孝二 教授 大内 淑代 准教授 大橋 俊孝学 位 論 文 内 容 の 要 冒RAGE受容体はAGE､SIOOタンパク質ファミリへ アミロイドβなど様々なリガンドを持ち､下流に多様な信号を伝達する事が知られている｡また､これら信号はがんの発生､進展にも大きく関与する事も報告されているが､RAGE膜直下での信号伝達機構においては未だ不十分であった｡今回我々は､RAGE細胞質領域に結合するsmallGTPase活性化因子､DOCK7を新規に同定し､これがCdc42の活性を制御する事で細胞形態変化 ･遊走能の克進に関わることを見出した｡DOCK7はMS解析によってRAGE細胞領域に結合するタンパク質として同定し､RAGEと免疫沈降を行うとDOCK7のバンドが検出できた｡細胞にRAGEを強制発現させると過剰な仮足形成を伴う細胞形態になる事が確認出来るが､この細胞にDOCK7のsiRNAを導入すると仮足の数 ･長さ共に減少した細胞形態となり､細胞運動､浸潤能とも顕著に抑制された｡また､RAGE過剰発現によって増加していたCdc42の活性もDOCIi7のsiRNAにより抑制された｡これらの結果より､RAGE膜直下では､DOCK7がRAGE細胞質領域にリクルートされ､これがCdc42を活性化させることで細胞形態を著しく変化させ､細胞運動制御に関わる事が明らかとなった｡論 文 審 査 結 果 の 要 冒Rage受容体は多様なリガン ドを持ち､Rage受容体から下流-多彩な細胞内シグナルが伝達され､がんの発生や進展に関与するものも知 られている｡本研究では､Rage受容体の特異的結合タンパクとして同定されたDOCK7について､その機能を解析 した｡PC-3細胞､MCF7細胞,0-87MG細胞にRAGE受容体を強制発現させると､cdc42が活性化 されて著明なフイロボディア形成が観 られるが､･DOCK7の RNAiノックダウンにより､この現象が抑えられた｡さらに､DOCK7のノックダウンにより､細胞走化性の減少､活性型 cdc42の減少を認めた｡これ らの結果か ら､Rage受容体か らcdc42活性化に至るシグナル伝達径路において､DOCK7が介在することを明 らかにした｡本研究は､がんの発生 と進展の分子機構について新 しい知見を示 した点で価値ある業績である｡よって本研究者は博士 (医学)の学位を得る資格があると認める｡

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