Ueno, Tsuyoshi

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非小細胞肺癌に対する新規HSP90阻害薬NVP-AUY922の抗腫瘍効果の検討

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氏 名授 与 し た 学 位専攻 分 野 の 名称学 位 授 与 番 号学位 授 与 の 日付学位 授 与 の要 件学 位 論 文 題 目上 野 剛博 士医 学博甲第 4692 号平成 25年 3月25日医歯薬学総合研究科病態制御科学専攻(学位規則第4条第 1項該当)Strong,anti-tumoreffectofNVp-AUY922,anovelJHsp90inhibitor,onnon-smallcelllungcancer(非小細胞肺癌に対する新規HSP90阻害薬NVp-AUY922の抗腫癌効果の検討)論 文 審 査 委 員 教授 鵜殿 平一郎 教授 西城 正洋 推教授 北村 佳久学 位 論 文 内 容 の 要 冒新規に合成された Hsp90阻害薬であるNVp-AUY922(AUY922)の非小細胞肺癌細胞株に対する抗腫場効果を検討した｡様々な遺伝子異常を保有する非小細胞肺癌細胞株 21株を使用した｡細胞増殖能の抑制効果をMTSassayで評価 した｡ウェスタンプロテイング法で,cJientproteinの発現の抑制を評価した｡フロ-サイトメ トリ-法で,細胞周期の変化を解析 した｡AUY922の IC50値は,5.2-860nM (中央値 20.4nM)であった.既存の論文より50nM以下を感受性としたところ,21株中 19株が感受性株であり,強い細胞増殖抑制効果を認めた｡感受性株では,低濃度 (50-100nM)の曝露で,EGFR,MET,HER2,AKTなどの肺癌と関連性の深い cJientproteinの発現の抑制を認めた｡フロ-サイトメトリー法では,経時的にsubG｡-Glの増加 し,同時に行ったウェスタンプロテイング法でも,経時的に cJeaved-PARPの発現の増加を認め,apoptosisが誘導されたことがわかった｡AUY922は非小細胞肺癌細胞株に対 し,強い抗腫癌効果を持ち､非小細胞肺癌に対する新規の薬剤として期待された｡論 文 審 査 結 果 の 要 冒本研究は､新規Hsp90阻害薬NVp-AtJY922(AtJY922)の非小細胞肺癌細胞株に対する抗腫疲効果を検討したものである｡21株中19株が感受性を有しており､先行阻害剤であるDMAqには抵抗性の株も本薬剤には感受性を有していたこと､Hsp99のクライアント蛋白である細胞周期関連分子を Hsp90から遊離させ其の結果プロテアソームによる分解促進を誘発しその発現レベルの低下をみることが明らかにされた｡即ち､同阻害剤は肺癌細胞株の細胞周期を GO-G1-S期にまたがり止め､アポ トー シスを促進することにより抗癌作用を現すことが示唆された｡本阻害剤嘩 粉 巨小細胞肺癌患者にpha'seⅡ臨床応用されており､その薬理学的理論基盤を明らかにした｡よって､本研究者は博士 (医学)の学位を得る資格があると認める｡

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