Estudio de las bases genéticas implicadas en la enfermedad de Parkinson

Abstract

La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común caracterizada por la degeneración de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. Se trata de una enfermedad multifactorial causada por la interacción de factores genéticos y tóxico-metabólicos. Se han identificado hasta 11 genes responsables de formas monogénicas de la enfermedad, tanto dominantes (SNCA, LRRK2 y VPS35) como recesivos (PARK2, PINK1, DJ-1, ATP13A2, PLA2G6, FBXO7 y DNAJC6). Sin embargo, solo un pequeño porcentaje de los casos de EP son debido a una única mutación causativa. La mayoría se deben a la interacción de variaciones genéticas que confieren un riesgo bajo-moderado. Hasta la fecha, se han identificado varios loci y genes de riesgo (GBA el mejor conocido) asociados a la EP. A pesar de todos estos estudios, la mayor parte de la heredabilidad de la enfermedad es todavía desconocida. Se espera que la tecnología de última generación de secuenciación masiva y los estudios de asociación de genoma completo, junto a la aplicación de las técnicas genéticas tradicionales, contribuyan a ampliar el conocimiento sobre la etiología de la EP. Además, es necesario la replicación de los hallazgos encontrados en cohortes independientes para comprobar su robustez. Debido al aumento de la prevalencia de la enfermedad, en una población cada vez más envejecida, al gasto económico y social que conlleva, y a la falta de terapias que frenen el proceso degenerativo, resulta fundamental conocer en profundidad las bases moleculares involucradas en el desarrollo de la enfermedad. La hipótesis de esta tesis es que a través del estudio de las bases genéticas de la EP se contribuirá a ampliar el conocimiento sobre su etipatogenia. Para ello, nuestro primer objetivo ha sido estudiar la implicación en la fisiopatogenia de la EP de genes causativos de formas monogénicas de la enfermedad. Con este objetivo se han analizado mediante secuenciación masiva 17 genes relacionados con la EP, causativos y de riesgo, confirmados y no confirmados (SNCA, LRRK2, PINK1, PARK2, ATP13A2, FBXO7, VPS35, DJ1, PLA2G6, EIF4G1, DNAJC6, HTRA2, SMPD1, SNYJ1, UCHL1, GIGYF2 y GBA). Para ello se ha reclutado una cohorte de 117 pacientes de EP de inicio temprano de la Comunidad de Madrid. Se han identificado variaciones con potencial efecto deletéreo en 29,06% de los pacientes estudiados, concentrado los genes PARK2, LRRK2, PINK1 y GBA el 23,08% de los casos. El gen en el que se localizaron más variaciones fue PARK2, siendo la variación p.N52fs la más frecuente. LRRK2 también parecía tener un papel más relevante que el que se pensaba en la población estudiada, debido a su alta frecuencia (presente en el 6,84% de los pacientes). Además, se ha evidenciado la co-ocurrencia de variaciones en los genes ATP13A2 y PARK2 y entre LRRK2 y GIGYF2, sugiriendo efectos aditivos en ambos casos. Con este objetivo también se estudió la implicación en la fisiopatogenia de la EP de los genes CHCHD2 y TMEM230, dos nuevos genes propuestos causativos de EP, en una cohorte de pacientes de EP del Hospital Universitario Virgen del Rocío y controles sanos. Se han identificado 4 variaciones no exónicas en el gen CHCHD2, pero ninguna parece ser causativa o factor de riesgo para la EP. En el gen TMEM230 se han identificado 13 variaciones genéticas, pero tampoco parecen ser causativas o factor de riesgo para la enfermedad. Estos resultados sugieren que los genes CHCHD2 y TMEM230 no están implicados en el desarrollo de la EP, al menos en población del sur de España. El segundo objetivo fue la replicación de 5 loci de riesgo para la EP en una cohorte de pacientes del Hospital Universitario Virgen del Rocío, que previamente se habían asociado a una cohorte de EP de Granada. En este estudio se ha replicado la asociación de los loci ACMSD/TMEM16 y MAPT con la EP, de manera que polimorfismos en MAPT parecen jugar un papel protector frente a la EP, mientras que variaciones en ACMSD/TMEM16 pueden ser un factor de riesgo para la enfermedad. Los resultados de este estudio ponen de manifiesto la complejidad genética que hay detrás de la EP. A pesar de todos los esfuerzos realizados en esta materia, en éste y otros trabajos, todavía queda mucho por conocer sobre su etiopatonegia. Aumentar el número de pacientes en los estudios de genoma completo, así como la secuenciación cada vez más extendida del genoma o exoma humano, junto con los análisis adecuados, contribuirán a ampliar nuestro conocimiento sobre la EP.Premio Extraordinario de Doctorado U