Deciphering the crosstalk of the mTORC1 and MAPK networks in cancer

Abstract

Signaal transductie is een process waarin signalen worden doorgegeven in een cell, resulterend in een gecoordineerde cellulaire respons. Externe signalen worden gedetecteerd door receptoren op het cell oppervlakte. Deze receptoren induceren een ketting reactie van intracellulaire biochemische gebeurtenissen dit wordt een signaal route genoemd. Wanneer signaal routes met elkaar interacteren vormen zij een netwerk, hierdoor kunnen verscheidene externe signalen geintegreerd worden en kunnen meerder cellulaire processens worden gereguleerd op een gecoordineerde manier.In kanker komt het vaak voor dat signaal routes ontregeld zijn zodat tumor cell ongecontroleerd kunnen groeien. De signaal routes die rondom de mammalian target of rapamycin (mTOR) en de mitogen-activated protein kinase (MAPK) zijn gesitueeerd bestaan uit twee grote kernpunten die gericht zijn op het controleren van groei, deze zijn dan ook vaak ontregeld in tumoren. Veel medicatie die wordt gebruikt in de kliniek of in klinische proeven richten zich dan ook op deze twee sleutel oncogene routes, ondanks beperkt succes. In mijn thesis focus ik op een beter begrip van de complexe communicatie van de mTOR en MAPK routes wat misschien bijdraagt aan kanker therapie resistentie. Mijn bevindingen dragen misschien bij aan het ontwerp van combinatie en meer effectieve kanker therapie strategieën.Signal transduction is the process by which signals are transmitted through a cell, resulting in a coordinated cellular response. External signals are detected by receptors at the cellular surface. These receptors induce a chain of intracellular biochemical events known as signaling pathways. When signaling pathways interact with each other they form networks, which enable the integration of multiple external inputs and the regulation of multiple cellular processes in a coordinated manner. In cancer, signaling pathways are often dysregulated such that tumor cells escape growth control. The signaling pathways centered on the mammalian target of rapamycin (mTOR) and the mitogen-activated protein kinase (MAPK) kinases constitute two major hubs of growth control, which are dysregulated in many tumour entities. Thus, many drugs that are in the clinics or in clinical trials target these two key oncogenic pathways, however only with limited success. In my thesis, I focus on a better understanding of the complex crosstalk of the mTOR and MAPK pathways, which may contribute to cancer therapy escape. My findings may contribute to the design of combinatorial and more effective cancer treatment strategies