富田 幹雄

林 正弘

柳樂 眞友子

Tokyo Medical University Institutional Repository / 東京医科大学学術情報リポジトリ

第1回　東京医科大学・東京薬科大学ジョイントミーティンブ ー　303　一
盲
皮脂1
NSAIDs
COX非依存的
図2非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）による皮脂産生促
　　進の分子機構
ることが判明した。さらに、15d－PGJ，を処理した脂腺
細胞ではTG合成酵素活性の促進とともに細胞内TG
量の増加が観察された。
【考察】
　ハムスター脂腺細胞において、COX－2に対し阻害
作用を示す非ステロイド性抗炎症薬は皮脂産生を促
進することが示唆された。また、これら薬剤により特
異的なPGJ，産生の促進とともに細胞内TG量が増加
したことから、①PGJ、が内因性の皮脂産生促進因子
であること、②ハムスター脂腺細胞にはCOX－2の活
性抑制に連動して活性化する細胞特異的なPGJ，産生
経路が存在することが示唆された（図2）。
【参考文献】
　1）　Sato，　T．，　lmai，　N．，　Akimoto，　N．，　Sakiguchi，　T．，
　　Kitamura，　K．，　and　lto，　A．　Epidermal　growth
　　factor　and　1　a，　25－dihydroxyvitamin　D3　suppress
　　lipogenesis　in　hamster　sebaceous　gland　cells　in
　　vitro．　J．　lnvest．　Dermatol．　117，　965－970，　2001．
　2）　Akimoto，　N．，　Sato，　T．，　Sakiguchi，　T．，　Kitamura，
　　K．，Y．　Kohno，　and　Ito，　A．　Cell　proliferation　and
　　lipid　formation　in　hamster　sebaceous　gland　cells．
　　Dermatology　204，　118－123，　2002．
（8）5－HTl　A受容体の新しい機能
一ストレス刺激の認知適応機構との関連性一
〇辻　　稔、武田弘志、松宮輝彦
（東京医大・薬理学講座（難病治療研究センター、創薬
部門））
　本研究では、5－HT、A受容体の活性化により、ストレ
ス刺激に対する情動的抵抗性が形成されるとともに、
ストレス刺激の認知学習機能が充進ずることを明ら
かにした。これらの知見より、生体のストレス刺激に
対する恒常性維持機能において、5－HT、A受容体が重要
な役割を担っていることが示唆される。
（9）虚血再門流による腸管粘膜透過性充進とバクテ
リアトランスロケーション
○富田幹雄、柳樂眞友子、林　正弘
（東京薬大・薬物動態制御学教室）
【目的】
　20世紀に生まれた細胞移植、組織移植、臓器置換と
いった概念は、政府ミレニアム再生医療として今世紀
最先端医療から普及医療へと導かれる可能性を秘め、
この領域におけるDrug　Delivery　System（DDS）の重
要性は極めて大きい。演者らは生体部分小腸移植を念
頭に免疫抑制剤の吸収動態制御因子P糖蛋白質（P－
gp）の機能および発現変動を検討し、移植時問題とな
る虚血再灌流障害の克服の可能性をDDSの立場から
探っている。
　我が国でも超高齢化社会の到来に対応し、更なる未
来型医療の実現が望まれている。その一つに、「故障し
た車の部品を交換する」ように自己修復能力の限界を
超えた慢性的機能不全臓器を健常臓器に取り替える
医療、すなわち移植医療が挙げられ、臓器移植法改正
による脳死移植実施や人工臓器・再生医工学の研究な
どにより21世紀型医療として進歩の途にある。しか
しながら心臓、肝臓などの脳死移植は脳死を個体死と
するか否かという倫理的障壁や行政上の問題等克服
すべき社会的問題が多く、人工臓器も生体機能代替
性、生体適合性といった問題を抱えている。また胚性
幹細胞（ES細胞）を用いた再生医工学は、無限増殖能
というある種のガン的性質を持つES細胞そのものの
安全性の問題や、多数のヒト胚を使用するため倫理的
重要問題が数多く残されている。これに対して小腸は
部分生体移植が可能な臓器であるため、近年生体小腸
移植が実施され注目を集めている。過去には重症患者
に対する最終手段としての最先端医療であった臓器
移植医療も、新規免疫抑制剤の開発により最大の課題
であった臓器拒絶を克服し始め、今や施術されるたび
に報道されるようなことはなくなった。また臓器保存
技術、手術手技自体の向上により、患者の生存成績を
（9）
一　304　一 東京医科大学雑誌 第61巻第3号
中心に評価した場合の移植後成績も確実に伸びてい
る。しかしながら移植医療が普及医療と呼べるまでに
発展しないのは、拒絶反応とは別に未だ解決されてい
ない課題を抱えているからである。近年その一つに、
施術時の「血流の停止とその後の再開」という、いわ
ゆる虚血再灌流による障害が移植医療を脅かす重大
な問題として認識されつつある。移植時の虚血は施術
されるレシピエントのみならず、移植されるドナー組
織も、ドナー体内より切除されてからレシピエントに
移植されるまでの時間、虚血状態にある。よって移植
手術はレシピエントとドナーの二重の虚血を抱える
ことになり、臓器保存の観点からも移植医療における
虚血再＝灌流障害克服は重大な課題である。特に消化管
上皮細胞は外界と体内との境界線でもあることから、
生体にとって好ましくない異物の体内侵入に対して
極めて精巧な防御システムを敷いている。しかしなが
ら消化管の虚血再灌流による膜バリアー機能の低下
がバクテリアトランスロケーションを引き起こし、結
果として多臓器不全を誘発し死に至る場合がある。
　このように虚血再開流障害は小腸移植そのものを
根底から否定しかねず、「移植」を内科的治療の限界を
超える21世紀の医療と位置づけ、最先端医療から普
及医療へと発展させるためには拒絶反応に加えて虚
血再二流障害の克服が求められる。
　これまでに虚血再端野障害はin　vivo実験の成果か
らのみ評価されてきた。しかしながら、消化管管腔側
から血液側への物質移行過程は粘膜上皮細胞と血管
内皮細胞の2つのバリアーによって制限され複雑で
あるためその原因究明には至っておらず、虚血再下流
障害の機構解明には個々のバリアー機能を詳細に調
査することが必須である。
　まず本研究では、異物の体内侵入に於いての最初の
関門である粘膜上皮細胞に焦点を置き、消化管粘膜バ
リアー機能の変化を詳細に調査した。
【方法】
　ヒト大腸ガン由来のCaco－2を常法に従い単層培養
した。このCaco－2単層膜を脂質過酸化誘導剤tertiary一一
Butyl　hydroperoxide（t－BuOOH）を含む低酸素条件下
にて60分間処理しその後酸素の再供給を行い、酸素
再供給による膜平造変化に及ぼす影響を検討した。膜
構造変化とはTight　Junction（TJ）開口を意味し、そ
の指標となる経上皮膜間抵抗（TEER）値を電気生理
学的解析から算出した。障害因子の同定にGSH、　N－
acetylcystein（NAC）、細胞膜透過性のスーパーオキシ
ドアニオンのスカベンジャーであるTiron、鉄イオン
のキレーターであるDeferoxamine（DFO）を用いた。
【結果・考察】
　まず、血管内皮細胞ではなく腸管上皮細胞のバリ
アー機能に焦点を当てるために、ヒト大腸ガン由来の
Caco－2を用いて、　t－BuOOHによる脂質過酸化誘導後
の酸素再供給によってTJ開口が引き起こされるとい
う虚血再三流障害のin　vitroモデルを構築した。次に
05mMのt－BuOOHにより引き起こされるTJ開口、
すなわちTEER低下に関与する因子の同定を試みた。
GSH、　NAC、　Tiron、　DFOはいずれも0．5　mMのt－
BuOOHによる脂質過酸化誘導後の酸素再供給によっ
て引き起こされるTEER低下を濃度依存的に抑制し
た。
　以上の結果をまとめると、O．5　mMのt－BuOOHによ
る脂質過酸化誘導後の酸素再供給により引き起こさ
れるTJ開口という膜構造変化には、細胞内でのスー
パーオキシドアニオンの生成と鉄イオンの遊離が寄
与あるいは重要な役割を演じていることが示唆され
た。
【研究成果】
L
2．
3．
MTomita，　M　Nagira，　M．　Hayashi，　et　al．，
Clarification　of　the　mechanism　of　structural　change
induced　by　reoxygenation　following　the　induction
of　lipid　peroxidation　in　Caco－2　cell　monolayers．
Drug　Metaboltsm　and　Pharmacokinetics，　17（1）：
83－91　（2002）．
M．Tomita，　M．　Nagira，　M．　Hayashi，　et　al．，　Assess－
ment　using　Caco－2　cell　monolayers　for　barrier
dysfunction　of　epithelial　cells　during　ischemia　／
reperfusion．　Organ　Biology，　7（4）：　87－94　（2000）．
M．　Tomita，　et　al．，　Mesenteric　dysfunction　after　car－
diopulmonary　bypass：　Role　of　complement　Csa．
ノ望〃naIS　（～プ　　Throracた　　Surge7：ア，　69（3）＝799－807
（2000）．
（　10　）


虚血再灌流による腸管粘膜透過性亢進とバクテリアトランスロケーション

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虚血再灌流による腸管粘膜透過性亢進とバクテリアトランスロケーション

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