分子標的薬投与後、致死性の薬剤性肺障害をきたし、病理解剖となった症例を経験したので報告する。症例は60代男性。腎移植時、移植床作成のため摘出された町勢に腎癌を認めた。2年間再発無く、腎移植をおこなった。移植後再発し、病勢の進行を認め、エベロリムスに薬剤を変更し化学療法を継続した。投与開始後49日より呼吸困難が出現し、画像所見とあわせ臨床的に薬剤性肺障害と診断された。ステロイド投与により画像上は改善を認めていたものの、初回投与から119日目に呼吸不全により死亡した。病理解剖所見では肺は多彩な組織像を呈しており、薬剤性肺障害として矛盾しない所見であった。本邦ではエベロリムスによる薬剤性肺障害の組織学的解析がなされた症例はなく、貴重な症例であると考えられる

原田 太以佑

原田 浩

堀田 記世彦

柳内 充

深澤 雄一郎

臼渕 浩明

辻 隆裕

分子標的薬投与後、致死性の薬剤性肺障害をきたし、病理解剖となった症例を経験したので報告する。症例は60代男性。腎移植時、移植床作成のため摘出された町勢に腎癌を認めた。2年間再発無く、腎移植をおこなった。移植後再発し、病勢の進行を認め、エベロリムスに薬剤を変更し化学療法を継続した。投与開始後49日より呼吸困難が出現し、画像所見とあわせ臨床的に薬剤性肺障害と診断された。ステロイド投与により画像上は改善を認めていたものの、初回投与から119日目に呼吸不全により死亡した。病理解剖所見では肺は多彩な組織像を呈しており、薬剤性肺障害として矛盾しない所見であった。本邦ではエベロリムスによる薬剤性肺障害の組織学的解析がなされた症例はなく、貴重な症例であると考えられる。journal articl

柳内, 充

辻, 隆裕

原田, 浩

堀田, 記世彦

原田, 太以佑

臼渕, 浩明

深澤, 雄一郎

SIKOR - Sapporo Medical University Information and Knowledge Repository / 札幌医科大学学術機関リポジトリ

症例報告エベロリムスによる薬剤性肺障害の一剖検例柳内　充1），辻　隆裕1），原田臼渕　浩明3＞，深澤雄一郎1）浩2），堀田記世彦2），原田太以佑3），要?　分子標的薬投与後、致死性の薬剤性肺障害をきたし、病理解剖となった症例を経験したので報告する。症例は60代男性。腎移植時、移植床作成のため摘出された町勢に腎癌を認めた。2年間再発無く、腎移植をおこなった。移植後再発し、病勢の進行を認め、エベロリムスに薬剤を変更し化学療法を継続した。投与開始後49日より呼吸困難が出現し、画像所見とあわせ臨床的に薬剤性肺障害と診断された。ステロイド投与により画像上は改善を認めていたものの、初回投与から119日目に呼吸不全により死亡した。病理解剖所見では肺は多彩な組織像を呈しており、薬剤性肺障害として矛盾しない所見であった。本邦ではエベロリムスによる薬剤性肺障害の組織学的解析がなされた症例はなく、貴重な症例であると考えられる。キーワード：薬剤性肺障害、腎癌、病理解剖はじめに　近年、癌に対する化学療法として分子標的薬が登場した。薬剤の恩恵を受けた患者では生命予後やQOLの著しい改善が見られる。しかしながら社会問題化したゲフィニチブのようにユ）、致死性の間質性肺疾患を引き起こすこともあり慎重な投与が必要とされる。分子標的薬は発売後まもない薬剤が多く、病理組織学的な検討がなされていないものも多い。今回、腎癌に対する分子標的薬であるエベロリムス（アフィニトール⑧）投与後致死性の薬剤性肺障害をきたし、病理解剖となった症例を経験したので報告する。患者：60代男性。症　　例1）市立札幌病院　病理診断科2）同　腎臓移植外科3）同　放射線診断科既往歴：常染色体優性多発性嚢胞腎（Autosomaldominant　polycystic　kidney　disease，　ADPKD）．HBV　reactivation後状態i現病歴：ADPKDにて末期腎不全となった。2005年、透析を経ずに腎移植が予定され、まず、移植床を作成のために、著明腫大した右自己腎を摘出した。移植術自体はドナー予定者が抗菌薬によるアナフィラキシーショックとなり、中止された。摘出腎を検索したところ腎癌（Clear　cellcarcinoma）が判明し、2年間再発ないことを確認後、ABO血液型不適合生体腎移植を施行した。術後腎機能は安定していたが、移植一年後に腎癌の再発転移を認めた。腸腰筋再発部には塞栓術、放射線療法を行い、縦隔転移に対しては放射線療法を施行した。肺転移に対しては動注化学療法と塞栓術を施行した。その後ソラフェニブを使用した化学療法を行ったが再発腫瘍の増大を認めた。また、胸水貯留が頻回となり、胸膜癒着術を施行した。このため、新規分子標的薬のエベロリムス（アフィニトール⑧）に薬剤を変更し投与した。札病誌第71巻第1号（OC丁．2011）　8384i’t　i　　　　　　図1　発症時の胸部造影CT両側肺野下葉優位にすりガラス状濃度上昇とconsoiidationを認める。投与後49日頃より呼吸困難が出現した。画像上すりガラス陰影と浸潤影を認め（図1）、間質性肺炎と診断の上、エベロリムス投与を中止しステロイド治療を行った。画像上陰影は改善傾向を認めていたが、エベロリムス投与開始日から119日目に呼吸状態が急変し、死亡確認となった。病理解剖所見　死後3時間30分で病理解剖が施行された。．腹部正中、右下腹部に手術痕が認められる他は、体表所見に著変を示さなかった。腹水は、黄色清が少量貯留していた。胸水は、いずれも認めなかった。右胸腔は胸膜癒着術後である。　肺は、左右＝550／740gで両側共に重量増加を示した。三盆は胸膜癒着術後で強固に癒着を認めた。両吟ともに含気は不良で、硬度も増していた。割面では、左肺では下肺野を中心として気管支の牽引性拡張が明らかであった（図2）。左中肺野に出i血を認め、周囲は肺胞構造が不明瞭となり、灰白色調が増していた。また、小葉構造がはっきりする部分では胞隔の肥厚を認めた。左下肺野には腫瘍の転移を認めた。右肺には肺門部を中心として腫瘍の転移を認めた。組織学的には、両鶴ともに含気が不良であったが、ほぼ正常とみなされる肺胞腔も存在しており、一様な所見ではなかった。いずれの肺にも、散在する病変の中には、①肺胞内にマクロファージの集籏や出血、あるいは線維芽細胞のplug形成を認めるbronchiolitisobliterans　organizing　Pneu皿onia／cryptogenicorganizing　pneumonia（BOOPICOP）に似た組織像を呈している部位（図3）や、②胞隔の著しい線維性肥厚、時相の不一致、fibroblastic　fociをみるusual　interstitial　pneumonia（UIP）pattemの部位（図4）、③時相の比較的一致したびまん性の心隔の線維化を示すnon－specificinterstitial　pneumonia（NSIP）patternの部位（図5）、雨冷の浮腫と毛細血管の拡張（図6）、肺胞腔内への硝子膜形成（図7）、を示すdiffusealveolar　damage（DAD）の像を示す肺もみとめられる。扁平上皮化生も見られた（図8）。わずかではあるが気管支肺炎の像を呈する部分も認められた（図9）。肺に多発してみられた腫瘍は類円形核と淡明な胞体を有する腫：瘍細胞が胞巣を形成し増殖するClear　cel　carcinoma，　G　2の像で（図10）、2005年手術時にみつかった腎腫瘍の転移として矛盾しない所見であった。　他の諸臓器では、肝臓、肺門部リンパ節、胸壁、腸腰筋付着部に転移を認めた。肝臓には直径数センチメートル程度の小嚢胞が多発しており、嚢胞は上皮の被覆をかくか、あるいは1層の円柱上皮に覆われた嚢胞で、ADPKDによる嚢胞として矛盾しない所見であった。背景の肝組織は新犬山分類AO，　FO－1相当と考えられ、　reactivationによる肝組織障害は軽微であった。残存腎臓は、5000gと著明な重量の増加を示していた。肉眼的には、数センチ大の嚢胞が多発する嚢胞腎で、内部には漿液の貯留を認めた。割面ではあきらかな転移は見られなかった。組織学的には、上皮の被覆を欠くか、あるいは単層の円柱上皮または扁平上皮からなる嚢胞が多発しており、嚢胞腎として矛盾のない所見を示した。移植腎は肉眼的にはきれいに保たれた品変のない腎臓の割面を呈し、組織学的にも、線維化や炎症細胞浸潤はほとんど見られず、糸球体も全幅性硬化は5％以下であり良好な状態を示していた。　以上の所見から、直接死因は薬剤性肺障害による呼吸不全と診断した。エベロリムスによる薬剤性肺障害の一剖検例s引へ．覧幽う．20’O一’?．1劔????????Lt撫刊卿陰ノ・　ヲ　．L ’、，懸’，．．・・〉魁． 　　舗．潮』　　　　　図2　四丁割面像出血および気管支の牽引性拡張をみとめる。　　　　　　図5　左肺胞隔はびまん性に一様の線維化をみる。鵯謹　　　　　　　　　婚　　，　　　　　　　　A　、　－　喝鼎’げﾙ．．諾t　　　　　　　　　　　『　　　　へ　　　　　　　　　　　　9翫耀??．?，?﹇??????? ?????，?、?．???．?漁?訓．←．D???幣　　　　　　　　　　図3　左門上葉肺胞腔内を占拠する線維芽細胞の増殖（Masson体）の出現をみる。　　　　　　　　図6　右肺胞隔は浮腫性に肥厚し、毛細血管の拡張をみる、。羅1：白白＄rhi鰯｝・賞．?・縣ら　　　　　図4　左門UIP　patternをとる間質性肺炎像。　　　　図7　右肺中葉中央に好酸性の硝子膜の形成をみる。札病誌第71巻第1号（OCT．2011）85購　　図8　右肺尖部重層扁平上皮化生をみる。?・諜灘．灘、1　　艦　　蕪へ顯⊃畳’舗　　　　羅鑓欝　　　　図9　右肺炎症細胞浸潤をみる気管支肺炎像。緻盤1譲膠灘，　　　　図10　転移性腫瘍Clear　cel【carcinoma，　G2の像である。86　　5AIF｝）9叙：）（1ーザYG三N慕くA／HG5再丁掃．．考　　案エベロリムスはmTOR（mammalian　Targetof　Rapamyciエ1、哺乳類ラバマイシン標的蛋白質）阻害薬として開発された分子標的薬である。mTORは、複雑な細胞内情報伝達機構の中心に位置するセリン／スレオニンキナーゼであり、細胞増殖、血管形成、オートファジL、脂質および糖代謝など多様な細胞内過程に関与している。ラバマイシンは公式一般名シロリムスともいわれ、マクロライド系免疫抑制薬として発見、開発された。エベロリムスはラバマイシンのアナログであり、構造的にも類似性を示す。シロリムスおよびエベロリムスはイムノフィリンであるFKBP－12と複合体を形成したのち、mTORに結合する。mTORを阻害するることにより、免疫抑制作用を発揮するほか、近年、mTORを介する細胞増殖シグナルを阻害することにより、腫瘍細胞の増殖を抑制し、さらに、血管新生を阻害することによっても腫瘍の増生を抑制することが明らかとなった。日本においては、エベロリムスは当初2007年から心移植に対する免疫抑制薬として低容量製剤が発売されているが、2010年に、高用量製剤が根治切除不能又は転移性の腎細胞癌に対して適応となり販売となった。治験時より間質性肺疾患が約12％程度に生じることが言われており2）、販売工め調査でも日本では74例の問質性肺疾患が報告され、発売から半年間で5例の死亡例も報告されている3）。しかしながら間質性肺疾患の組織学的検討がなされた報告はなく、画像的あるいは臨床的に判断された症例4）であった。筆者らが検索し得た範囲で組織学的検討がなされたのはびまん性肺胞出血を認めた例5）しか報告が無く、本邦での報告例は1例もなか？た。本症例はエベロリムスによる薬剤性肺障害を剖検により詳細に検討し得た貴重な症例である。　薬剤性肺障害は多彩な組織学的所見をとることで知られる6）。本症例においてもBOOPICOP，UIP　pattern，　NS］＝P　pattern，出血像、　DAD、気管支肺炎像と多彩な形態をとっていた。エベロリムスの組織像の解析は前述の通りないものの、・シロリムスによる薬剤性肺障害に関しては組織学的な解析がなされ、BOOPICOP、間質性肺炎像、肉芽形成、出血、DAD、肺胞蛋白症が報告されている7）。本症例では、肉芽形成と肺胞蛋白症の組織所見は得られなかったが、その他の所見はシロリムスと同様であった。本症例の結果からは、薬剤構造の類似性、および薬剤の作用機序が同一であることから、アナログであるエベロリムスに関してもシロリムスで見られる肺障害と同様の組織像をとる可能性が考えられた。　DADについては、通常のSIRS例では発症から2日程度までにみられる浮腫、1日目からおこり5日目に最大となる硝子膜形成、発症後一週間程度からみられる間質の線維化と肺呼吸上皮の過形成というように、時間の経過とともに得られる組織像が変化していき、時相が一致して広範囲に見られるのが通常であるが、本症例では様々な時相の組織所見が局所的に混在していた。薬剤性のDADでは時相の乱れはよくみられ5）、副作用が短期的に急激な経過ではなく、多発的および局所的におこっている病態を表しているとされ、早期発見と早期の薬剤中止により改善が見込める根拠とされている。本症例では、発熱、呼吸障害といった自覚的・多角的症状を発現した後すみやかにCTを撮影し、間質性肺疾患と診断の上、エベロリムスの中止とステロイド治療を行ったが、一時的な改善はみたものの最終的には死亡に至った。mTOR阻害薬は肝のCYP3A4で代謝され、その代謝経路にはかなりの個人差があるとされる。レトロスペクティブにカルテを見直すと顕著な症状の発現する3日前に微熱とK：L－6上昇が記載されていた。発症を疑い撮影された胸部単純写真では変化が確認できなかった。進行癌患者でもあり、微熱程度で薬剤中止の選択をするのは現実的には難しいが、中止か継続か、適切な選択方法は今後も考慮の余地がある。エベロリムスによる薬剤性肺障害の一剖検例まとめ　多彩な組織像を呈した薬剤性肺障害の剖検例を報告した。本症例では残念ながら不幸な転帰をたどったが、今後症例を蓄積し、取り得る組織像などを解析し画像所見や検査所見にフィードバックできれば、副作用発症の抑制・発症時の治療の向上につながる可能性も考えられ、今後も検討していきたい。参考文献1）薬剤性肺障害ガイドライン作成委員会　編集：薬剤性は胃障害の評価、治療についてのガイド　ライン．20062）　Motzer．　RJ，　Escudier．　B．，　Oudard．　S．　etal：　Efficacy　of　everolimus　in　advancedrenal　cell　carcinoma：　a　double－blind，　randomised，　placebo－controlled　phase　III　trial．　Lancet，　372　：　449－56，　20083）市販直後調査の副作用集計．ノバルティス・　ファーマ株式会社，20104）　Alexandru．　S．，　Ortiz．　A．，　Baldovi．　S．　et　al：　Severe　everolimus－associated　pneumonitits　in　a　renal　transplant　recipient．　Nephrol　Dial　Transplant　23：3353－5，　20085）　Vandewiele．　B．，　Stefaan．　JV，　Lieve．　V．，　et　al：　Diffuse　alveolar　hemorrhage　induced　by　everolimus．　Chest　137　i　456－9，　20106）福田悠，高橋美紀子：薬剤性呼吸器障害b）病理．病理と臨床　27：721－7，20097）　Katzenstein．　A．，　Myers．　JL，　El－Zammar．　O．：　Pathology　of　Drug－lnduced　Lung　dis－　ease．　Kaztenstein　and　Askin’s　surgical　pa－　thology　of　non－neoplastic　lung　disease．　4th　ed．　85－125，　Elsevier，　Philadelphia，　2006’札病誌第71巻第1号（OCT、2011）　87Everolimus－induced　lung　injury：　　　　An　autopsy　case　reportMitsuru　Yanaiユ），　Takahiro　Tsuji1），　Hiroshi　Harada　2），　Kiyohiko　Hotta　2），　　　Taisuke　Harada　3），　Hiroaki　Usubuchi　3）　and　Yuichiro　Fukasawa　i）0　Department　of　Pa　thology，　Sapporo　City　General　Hospita12？　Departmen　t　of　Renal　Transplan　ta　tion，　Sapporo　City　General　Hospita13？　Department　of　Medical　lmaging，，　Sapporo　City　General　Hospita！Summary　　One　of　mTOR　（mammalian　target　of　rapamycin）　inhibitors，　everolimus　is　alsoknown　to　be　a　proliferative　signal　inhibitor．　lt　was　originally　used　as　animmunosuppressant　for　organ　transplant　patients，　but　recently，　it　has　demon－strated　efficacy　in　the　treatment　of　metastatic　renal　cell　carcinoma．　Pulmonarytoxicity　is　a　well－known　complication　of　everolimus，　which　may　cause　a　fataldisease，　but　histopathological　analysis　of　such　toxicity　has　not　been　reported．We　herein　report　the　first　autopsy　case　of　a　renal　cell　carcinoma　patient　whodeveloped　fatal　everoli皿us－associated　pneumonitis　and　the　histological　findings．Keywords：evelolimus，　drug　induced　lung　injury，　autopsy88 5API♪αll、《〔）G．．τv（lil．lil・藷三1．．疑㌔．1．．．　H；〔つ5響！．ン：：硫．

エベロリムスによる薬剤性肺障害の一剖検例

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