Entwicklung neuer prosthetischer Gruppen für die indirekte Radiofluorierung

Abstract

Ziel der vorliegenden Arbeit war die Herstellung neuer prosthetischer Gruppen für dieKonjugation an Moleküle und Biopolymere mit Aminofunktionen. Dies sollte deneinfachen Zugang zu radiofluorierten Proteinen, Peptiden und Aminosäurenermöglichen. Im ersten Teil der Arbeit wurde dazu die Synthese derAzaisatosäureanhydrid- und der Azathioisatosäureanhydridvorläufer mit N,N,NTrimethylammoniumtriflatals Abgangsgruppe (4,5,8,9) durchgeführt. DieRadiofluorierung dieser Vorläufer gelang mittels on-line Festphasenreaktion(Anionenaustauscher, CHROMAFIXâ 30-PS-HCO3-) innerhalb von 5 min. Hierzuwurde [18F]Fluorid auf dem Anionenaustauscherharz fixiert und danach mit demjeweiligen N,N,N-Trimethylammoniumtriflat-Vorläufer (4,5,8,9) von der Säulegewaschen. Auf diese Weise wurden die entsprechenden 18F-markiertenAzaisatosäureanhydride [18F]6 (N-methyliert) und [18F]7 (N-ethyliert) in nahezuquantitativen radiochemischen Ausbeuten erhalten. Im Fall derAzathioisatosäureanhydride (8 und 9) konnten die erhaltenen Markierungsvorläuferjedoch nicht weiter eingesetzt werden, da sich diese aufgrund ihrer hohen Reaktivitätsofort in die entsprechenden 6-[18F]Fluoraminnicotinsäuren zersetzten. Die 6-[18F]Fluoraminnicotinsäuren [18F]31 und [18F]32 wurden dabei mit radiochemischenAusbeuten (RCA*) von 85 % (mit Vorläufer 8) bzw 67 % (mit Vorläufer 9) erhalten. Die18F-markierten Azaisatosäureanhydride ([18F]6 und [18F]7) hingegen wurden mitverschiedenen Modellaminen umgesetzt. Dafür wurden Modellreaktionen sowohl mitn-Butylamin (12), tert-Butylamin (13), Benzylamin (14), Methyl-7-aminoheptanoat (15),als auch mit dem Phenylalaninmethylester (16) und demb-Alaninphenylalaninmethylester (21) durchgeführt. Während die Konjugation desstark sterisch gehinderten tert-Butylamins in Ausbeuten von 27 % (mit [18F]6) und 15 %(mit [18F]7) erfolgte, wurden mit dem weniger sterisch gehindertenPhenylalaninmethylester Konjugationsausbeuten von 67 % (mit [18F]6) bzw. 55 %(mit [18F]7) gefunden. Die Modellreaktion des Dipeptidsb-Alaninphenylalaninmethylester lieferte Konjugationsausbeuten von 76 % (mit [18F]6)und 72 % (mit [18F]7). Hingegen findet die Konjugation der nicht sterisch gehindertenAmine n-Butylamin, Benzylamin und dem Methyl-7-aminoheptanoat mit denMarkierungsvorläufern [18F]6 und [18F]7 nahezu quantitativ statt. Mit n-Butylamin und* RCA wurden aus dem Reaktionsgemisch mittels radioanalytischer HPLC bestimmt.31Benzylamin konnten Konjugationsausbeuten von 98 % (mit [18F]6) bzw >96 %(mit [18F]7) erzeilt werden. Mit dem Methyl-7-aminoheptanoat wurdenKonjugationsausbeuten von 92 % (mit [18F]6) und 94 % (mit [18F]7) erhalten. So lassensich durch die relativ hohe Aminreaktivität der Markierungsvorläufer [18F]6 und [18F]7innerhalb von 10 min verschiedene Kopplungsprodukte in hohen Ausbeutenherstellen. In dieser Arbeit konnten sechs verschiedene Modellamine mit denMarkierungsvorläufern [18F]6 und [18F]7 konjugiert werden. Mit den 18F-markiertenAzaisatosäureanhydriden [18F]6 und [18F]7 wurde eine neuartige prosthetische Gruppezur indirekten Radiofluorierung erhalten, welche sich durch ihre Aminreaktivität alsprosthetische Gruppe zur Konjugation an Aminofunktionen in Biopolymeren eignet.Somit gelang es in dieser Arbeit, eine hochreaktive radiofluorierte prosthetischeGruppe zur Synthese von klinisch relevanten PET-Tracern zu produzieren