学位の種別: 課程博士審査委員会委員 : （主査）東京大学教授 小野 稔, 東京大学特任准教授 瀧本 英樹, 東京大学講師 山田 秀臣, 東京大学講師 大塚 基之, 東京大学講師 廣田 泰University of Tokyo(東京大学

Katoh Manami

加藤 愛巳

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［課程－２］ 
 
審査の結果の要旨 
 
                              氏名 加藤 愛巳 
 
近年、腫瘍血管新生を標的とする治療アプローチにおいて ligand X を含む血管新生阻害
薬を用いた治療が広く行われるようになってきた。悪性腫瘍（以下、がん）細胞の増殖に
は酸素、栄養素の供給が必要不可欠である。そのためにがん細胞は組織の増大に伴って新
たな血管を構築し、血液の灌流を維持している。 
薬剤 Y 等の ligand X 阻害薬は大腸癌、婦人科腫瘍の治療において日常的に用いられる
ようになっている一方、現在それらの副作用が数多く報告されている。薬剤 Y 投与に伴う
最も多い合併症は高血圧の発症であるが、併せて尿蛋白、出血傾向、臓器 D の機能低下お
よび動静脈血栓症発症リスクの増大が指摘されている。このような背景から、血管新生阻
害薬投与下における臓器 D の機能低下を予防、あるいは改善させる治療アプローチの創出
が臨床的に強く求められている。 
私は本研究において ligand X が細胞 A に直接作用し、臓器 D の保護効果を発揮している
との仮説を立てた。この仮説検証を通じて細胞 A における ligand X の直接的作用の分子機
構を解明するのみならず、血管新生阻害薬投与下における臓器 D 機能回復治療実現に向け
た分子標的を同定を試みた。その結果を下記に示す。 
1. 単離した培養細胞 A を用いて、ligand X が直接的に細胞 A へ作用すること、細胞内
MAP キナーゼシグナルを活性化すると共に、遺伝子 M を含む N 関連遺伝子発現を
誘導することを示した。 
2. 成獣マウスより臓器 D を構成する細胞 A、細胞 B、細胞 C をそれぞれ単離し、qPCR
法を用いて遺伝子発現解析を行ったところ、細胞 A において ligand X 受容体が発現
していることを確認した。 
3. 細胞 A 特異的 ligand X 受容体欠損マウスに対して、高血圧、後負荷誘導型の心肥大・
心不全病態モデルとして知られている TAC モデルを用いた解析を行った。TAC 負荷
前において細胞 A 特異的 ligand X 受容体欠損マウスの臓器 D の機能はコントロー
ルマウスと同等であったが、TAC 負荷 2 週間後より ligand X 受容体欠損マウスの臓
器 D の機能は急激に低下した。これらのことより細胞 A において ligand X は安静時
の臓器 D の機能保持に必須ではないが、後負荷増大後の臓器 D 機能保持において重
要な役割を果たすことが示された。 
 
 
以上のことより、ligand X 阻害薬が細胞 Bのみならず細胞 A に直接的に作用して臓器 D
の機能を低下させていることが明らかになった。ligand X 阻害薬の抗がん剤治療効果を保ち
つつ、その副作用である臓器 D の機能低下を減弱させることを想定した場合、細胞 A にお
ける ligand X の直接作用は非常に有力な治療標的になる可能性が示された。本研究は、ligand 
X 阻害薬投与に伴う臓器 D の合併症で抗がん剤治療継続が困難となる状況に対して、新た
な治療アプローチの可能性を示したと考えられ、学位授与に値するものと考えられる。 
 


心臓リモデリングにおけるVEGFシグナルの役割

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心臓リモデリングにおけるVEGFシグナルの役割

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