学位の種別: 課程博士審査委員会委員 : （主査）東京大学教授 橋本 祐一, 東京大学教授 井上 将行, 東京大学教授 内山 真伸, 東京大学准教授 花岡 健二郎, 東京大学准教授 石川 稔University of Tokyo(東京大学

Ichikawa Yuki

市川 裕樹

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博士論文（要約） 
                  
 
 
 
 
 
論文題目 
二置換ベンゼン異性体の構造物性相関と 
新規水溶性向上策の提案 
        
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
氏  名    市川 裕樹 
 
 
  
 【研究背景と目的】 
医薬品化合物において、水溶性は重要な要素の一つであり、薬効、体内動態、安全性などに
影響を与えている。一般的に水溶性を向上させるには、親水性置換基を導入する構造変換が
用いられる。しかし、この方法は親水性置換基の導入によって活性が低下する場合や化合物
の脂溶性（Log P）を維持したい場合などに用いることは難しい。特に、医薬品化合物の経口
吸収性には高い脂溶性と高い水溶性の相反する性質が同時に求められるため、Log P を低下
させる水溶性向上策では解決できない場面が多い。そのため、親水性置換基を導入すること
に頼らず、脂溶性、生理活性など他の性質を保持可能な水溶性向上策が求められている。 
固体が水に溶解する過程は、２段階に分けて考えることができる。最初の段階は、溶質が固
体から解離する段階で、結晶の分子間相互作用が強い、即ち高融点の結晶である程、溶けに
くい。第２段階は、溶質が水和する段階で、脂溶性の溶質は溶けにくい。 
当研究室では溶質の解離の段階に着目し、分子間相互作
用を低下させる構造変換によって、融点低下に伴い水溶
性が向上することを示した。具体的には、生物活性物質
に多用される部分構造でありながら基本的には
druglikeness が低いと見積もられるビアリール構造の二
面角を増大させる、また分子を屈曲させる構造変換が、
分子間力低下を起因とした水溶性向上策となることを見
出してきた 1)。本手法は、一見矛盾する物理化学的性質
である脂溶性と水溶性の両方を同時に向上し得る特徴を
有する。 
今回、より汎用性の高い骨格として「二置換ベンゼン」
を選定した。先行研究より、対称性の高いパラ置換体の
融点が高いことなどの報告がある 2)が、オルト、メタ置
換体間の物性については理解が十分ではない（図１）。
以上から、二置換ベンゼンの構造物性相関を整理することで、水溶性向上策の提案が可能と
考えた。 
 
【位置異性体融点相関の解析】 
水溶性データは報告が少ない、また、測定条件によって結果が異なるためデータの比較が難
しい。一方、固体の水溶性は脂溶性と分子間力の両方に影響を受けるが、異性体間の比較で
は脂溶性が基本的に同等であり、低融点と高水溶性の序列が一致すると考えられる。そこで
融点に着目し、創薬で汎用される置換基 20種類からなる二置換ベンゼンの融点をデータベー
スより収集・解析した。その結果、「パラ置換体群の融点が高い 2」」事が再確認されたが、オ
図１）先行研究の知見 
図２）融点一覧表のイメージと位置異性体群の融点を示した箱ひげ図 
ルト、メタ置換体群間に差は無かった（図 2）。 
 
しかし、位置異性体間の融点序列が同じ置換基を抽出したところ、置換基の種類に一定の傾
向がある可能性が示唆された。そこで置換基とベンゼン環からなる二面角の関係からの平面
性を定義した。なお、ここで言う平面性とは、置換基が平面的な広がりを持っていることを
指している。 
定義より、平面性置換基の有無
によって二置換ベンゼンを分
類し、それぞれパラ置換体とオ
ルト置換体、メタ置換体の融点
の差について比較した（図３）。 
結果として、「非平面性置換基
のみからなる二置換ベンゼン
はメタ置換体の融点が低い」
「平面性置換基を持つ二置
換ベンゼンはオルト置換体
の融点が低い」２つの傾向を見出した。後者については、二面角増大により分子間力を低下
させる先行研究を裏付ける結果になった。そこで今回は、非平面性置換基を有する二置換ベ
ンゼンに着目し、以降の解析を行った。 
 
【水溶性と融点の関係】 
次に、再安定結晶における融点、水溶性、Log P を実測し、測定結果について異性体間の序
列を比較することで、低融点高水溶性の関係が成り立つのか、7種類 21化合物の二置換ベン
ゼンを用いて検証した。 
測定の結果 7 例中 6 例で最低融点最高水溶性の傾向が確認された。また、非平面性置換基の
図３）置換基の分類と位置異性体の融点差を示した箱ひげ図 
みからなるメタ置換体については全４例で
メタ置換体が最低融点最高水溶性となった
（表１）。 
本結果と位置異性体間の融点序列の傾向を
合わせて考慮すれば、非平面性置換基のみ
からなる二置換ベンゼンではメタ置換体が
最低融点最高水溶性となりうることが示唆
された。 
 
 
 
【メタ置換体の融点が低くなる要因の検証】 
メタ置換体の融点が低くなる要因を考察するべく、非平面性置換基のみからなる二置換ベン
ゼン 4種類 12化合物について、融点や二置換ベンゼンの位置異性体との物性相関が考察され
てきた、分子間力、双極子モーメント、結晶密度、パッキング係数、融解エンタルピー、融
解エントロピー、赤外吸収スペクトル(IR)の 7 種類の物性の異性体間の序列について、融点
の序列と比較した。結果、測定した 7種類中 6種類の物性では、序列が一致しなかった。 
一方、異性体間で吸収波長が異なることが知られていた波長域、650から 850 cm-1付近の赤
外光で励起される分子振動の序列が、融点と一致するが観察された。 
 
表２）非平面性置換基のみからなる二置換ベンゼンの物性値一覧 
以上の結果から、一つの要因からメタ置換体の融点が低くなる事は説明が難しいことが示唆
された。また、IRの結果については、更なる検証は必要であるものの、融点と分子振動の間
に、新たな構造物性相関の可能性を示唆するものと考えた。 
表１）二置換ベンゼンの融点、水溶性、LogPの実測値 
【生理活性物質への応用可能性の検証】 
非平面性置換基のみから構成されるメタ置
換体が低融点高水溶性になる傾向が、より複
雑な構造を持つ生理活性物質にも応用可能
か検証する目的で、構造中に二置換ベンゼン
構造を持つ 3 種類の生理活性物質の位置異
性体を合成し、融点、水溶性と Log Pを異性
体間で比較した。ここでは例として、アンド
ロゲン受容体（AR）拮抗薬ビカルタミド誘
導体の結果の一部を表３に示す。 
結果として、6例中 5例でメタ置換体が最低
融点となった。水溶性については、6 例中 5
例で最低融点の異性体が最高水溶性を示し、
6例中 4例でメタ置換体が最低融点最高水溶
性となった。この 4例は、オルト体と比較し
て1.5倍〜6.7倍の範囲で水溶性が高かった。 
 
【総括】 
現在までに、オルト、メタ置換体の融点及び
水溶性の序列について十分な理解はされていなかった。本研究において私は、置換基を平面
性によって分類することで、異性体間の水溶性の序列に新たな傾向を見出した。更に、見出
した傾向について生理活性物質への応用可能性を検証したことで、「非平面性置換基のみから
なる二置換ベンゼンは、メタ置換体への構造変換が新規水溶性向上策となりうる」可能性を
示唆する結果を得たと考えている。創薬化学における置換基導入指針 Topliss tree3)では、パ
ラ置換体の合成を推奨している。これに対し今回見出した水溶性向上策は、例外も存在し、
また水溶性向上幅も十分でない可能性があるものの、化合物の物理学的性質を向上させる新
しい指針として活用されることが期待される。 
 
【参考文献】 
1) (a) M. Ishikawa et al. J. Med. Chem. 2011, 54, 1539; (b) M. Ishikawea et al. The 
Practice of Medicinal Chemistry 4th Edition, C. Wermuth Eds., Academic Press, New 
York, 2015 pp747; (c) Y. Fujita et al. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 1194; (d) J. Kasuga et 
al. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 7164; (e) M. Hiramatsu et al. Chem. Asian J. 2016, 11, 
2210; 2) R. M. Dannenfelser et al. Ind. Eng. Chem. Res. 1996, 35, 1483; 3) Lipinski C. A. 
et al. J. Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 23, 3.  
表３）AR拮抗薬の融点、水溶性、LogP、生理活性 


二置換ベンゼン異性体の構造物性相関と新規水溶性向上策の提案

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二置換ベンゼン異性体の構造物性相関と新規水溶性向上策の提案

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