This minireview discusses diagnostic issues of mesothelioma by immunohistochemical markers．A large number of immunohistochemical markers for distinction between pleural mesothelioma and pulmonary adenocarcinoma has been reported to date．Ordóñez, N.G. described that calretinin, cytokeratin 5/6 and WT-1 are the best positive markers, and carcinoembryonic antigen （CEA）, MOC-31 and Ber-EP 4 are the best negative markers for mesothelioma, and recommended the selection of two positive and two negative markers．We evaluated the significance of calretinin, cytokeratin 5/6, mesothelin，CEA, MOC-31 and new marker D 2-40 in 19 mesotheliomas and 19 lung adenocarcinomas．We concluded that calretinin, cytokeratin 5/6，D 2-40 and CEA are the most stable immunohistochemical markers for diagnosis of mesothelioma

Izumi, Keisuke

Bando, Yoshimi

Miyamoto, Yasuo

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特集：アスベストの健康被害を考える胸膜中皮腫の組織診断における問題点泉 啓 介，坂 東 良 美，宮 本 康 雄徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部生体防御腫瘍医学講座環境病理学分野（平成１８年３月２０日受付）（平成１８年３月２４日受理）はじめに中皮腫の病理診断にはずっと悩まされてきた。胸膜生検で中皮腫あるいは中皮腫疑いとされた症例を剖検してみると肺癌であったというケースもある。最近明るい兆しが見えてきたが，中皮腫の的確な血清診断や遺伝子診断が確立されていない以上は免疫組織化学を駆使した診断に頼らざるを得ないのが現状である。中皮腫の免疫組織化学的な診断とその問題点について概説する。中皮細胞と中皮腫肺の表面と胸壁の胸腔面は中胚葉起源の１層の中皮細胞に覆われ，その体腔面には微絨毛が発達していて臓器同士がくっつかないようになっている。中皮腫はこの中皮細胞から発生する。良性中皮腫と言われていた限局性の孤立性線維性腫瘍は中皮細胞に由来しないことが明らかになり，「中皮腫」といった場合は悪性中皮腫を指すようになった。ところで，ラットの自然発生中皮腫の多くは精巣鞘膜を含む腹膜から発生する（図１）。発がん物質投与でまれに中皮腫が発生することがあるが，鉄化合物の腹腔内投与では高率に腹膜中皮腫を発生させ得る１）。一方，ヒトの中皮腫はアスベスト曝露の影響が大きく，その７０‐８０％は胸膜から発生し，まれに腹膜や心膜から発生する。中皮細胞過形成，胸膜線維化と中皮腫中皮細胞は炎症等の刺激に対して容易に反応性増殖を起こす。図２Aは腹膜内膜症病変の近くにみられた中皮細胞過形成であり，上皮型中皮腫との鑑別が必要である。また，胸膜炎に伴う胸膜の高度の線維化巣は線維形成型中皮腫（図２B）との鑑別を必要とする。上皮型悪性中皮腫と肺腺癌の鑑別のための免疫組織化学マーカー分化型の上皮型悪性中皮腫（図２C，２D）は乳頭状あ図１ ラット腹膜中皮腫（A）１２０週齢雄 F３４４ラットの自然発生精巣鞘膜中皮腫，（B）８４週齢雄 F３４４ラットの発がん物質誘発腹膜中皮腫 Bar＝１００µm図２ 中皮細胞過形成と中皮腫の組織学的所見（A）内膜症に伴う中皮細胞過形成，（B）線維形成型中皮腫，（C, D）高分化上皮型中皮腫 Bar＝１００µm１５四国医誌 ６２巻１，２号 １５～１８ APRIL２５，２００６（平１８）るいは管状構造を示すことが多く，肺腺癌の胸膜播種との鑑別は必ずしも容易ではない。これまでそれらの鑑別のための免疫組織化学マーカーが数多く報告されてきた。最近は特異性が高い抗体が多く開発され，適切な抗体パネルでもってかなり診断できるようになってきた。たとえば，カルシウム結合蛋白の calretinin陽性，高分子サイトケラチンの cytokeratin ５／６陽性，CEA陰性，糖蛋白のMOC‐３１陰性の場合は強く中皮腫を示唆するといった具合である。Table１は Ordóñez，N. G.による上皮型悪性中皮腫６０例と肺腺癌５０例における免疫染色の結果である２）。この結果から，「上皮型悪性中皮腫に陽性の抗体２つ，腺癌に陽性の抗体２つのパネル」で診断することが推奨されていてわれわれもよく用いている。しかし，低分化の上皮型悪性中皮腫の場合は calretinin，cy-tokeratin５／６とも反応は弱く，陽性細胞は少なく，診断を確定することは容易ではない（図３）。最近，リンパ管内皮マーカーである D２‐４０が感度・特異性ともに高い新たな中皮細胞陽性マーカーであると報告されている３）。二相型中皮腫の場合は滑膜肉腫との鑑別を要し，自験例では生材料を用いた SYT‐SSX融合遺伝子の証明が後者の診断に有用であった（図４）。肉腫型中皮腫の場合は中皮腫のマーカーである pancytokeratinや calretininとそれぞれの肉腫の特異抗体の組み合わせが用いられる。中皮腫１９例と肺腺癌１９例の免疫組織化学的検討われわれは抗体パネルの設定のために悪性中皮腫（上皮型および二相型）１９例，肺腺癌１９例を用いて calretinin，cytokeratin５／６，mesothelin，D２‐４０，CEA，MOC‐３１の６種類の抗体を用いた免疫組織化学的検討を行い，それぞれのマーカーの感度，特異性を検討した。Table２に示すように，単独の抗体としては calretitnin，cytokera-tin５／６が高い感度，特異性を示した。calretininは乳頭状・管状の配列を示す分化型の中皮腫には強陽性を示したが，充実性に増殖する分化度の低い部分は染色性が弱図３ 低分化胸膜上皮型中皮腫における免疫染色（A）HE染色，（B）CEA染色，（C）cytokeratin５／６染色，（D）calretinin染色 Bar＝１００µmTable 1. Immunohistochemical dataMarker Epithelioid mesothelioma（60 cases）Lung adenocarcinoma（50 cases）cytokeratin 5/6calretininWT 1mesothelinthrombomodulinHBME-1CD 44 SN-cadherinvimentinEMAE-cadherinCA 19-9Ber-EP 4BG-8leu-M 1TTF-1B 72.3CEAMOC-31100%100%93%100%77%85%73%73%55%93%40%0%18%7%0%0%0%0%8%2%8%0%38%14%68%48%30%38%100%88%48%100%96%72%74%84%88%100%（Ordóñez, N.G., Am. J. Surg. Pathol., 2003.）図４ 滑膜肉腫（A）HE染色，（B）AE１／AE３染色，（C）凍結材料における SYT‐SSX１融合遺伝子の証明 Bar＝１００µm１６ 泉 啓 介 他く，染色性にばらつきが見られた。免疫染色の前処置として熱処理の際に高 pHの緩衝液を使用することにより，染色のムラが若干改善された。D２‐４０は腫瘍細胞の細胞膜に陽性を示すが，我々の結果でも特異性が１００％であり，感度も７９％と高い値を示した。細胞接着蛋白の一つであるmesothelinは感度，特異度ともに他のマーカーより低い値を示した。しかし，中皮腫細胞の大部分はmesothelinによって細胞膜が全体に濃く染まるが，肺腺癌では細胞質がびまん性に染まるものが３例，ごく一部の細胞膜に染まるものが１例という結果であり，それぞれの染色像が異なることで鑑別に有用である可能性が示唆された。Wilms腫瘍関連遺伝子産物であるWT‐１が感度・特異度ともに高い上皮型中皮腫の陽性マーカーとして優れていると報告されている２）。しかし，われわれの検討では中皮腫細胞の核に陽性を示す例が少なく，また発現強度も弱いため，実際の病理診断に使用するにはさらなる検討が必要であると考えられた。thrombo-modulinも特異性が高いと報告されているが，われわれの検討では中皮腫細胞の細胞膜に陽性を示す例もあったが染色が弱く，鑑別に有用とは考えられなかった。上皮型中皮腫の陰性マーカーとしては CEAが感度・特異度ともに高く，鑑別に有用と考えられた。MOC‐３１は肺小細胞癌細胞の培養株を免疫原として分離された上皮細胞の細胞膜を貫通する糖蛋白であり，中皮腫に対する陰性マーカーとして有用と言われている。しかし，われわれの検討では感度は１００％であったものの，肺腺癌での染色性が弱く，判定に困難を感じた症例が多かった。おわりにいくつかの抗体を組み合わせた免疫組織化学は中皮腫と他の腫瘍との鑑別に有用あるが，実際には生検でもって中皮腫と確定できない症例にしばしば遭遇する。中皮腫の分化度が低い場合に加えて，組織の固定が良くない場合，生検材料が小さすぎる場合，採取時の組織の挫滅が著しい場合もその原因になる。できるだけ良質の材料を提出してほしい。腫瘍の凍結材料を保存しておいてほしい。また，剖検でも診断確定ができない場合もあり，更なる診断技術の向上が望まれる。文 献１）Okada, S., Hamazaki, S., Toyokuni, S., Midorikawa,O. : Induction of mesothelioma by intraperitoneal in-jections of ferric saccharate in male Wistar rats. Br.J. Cancer，６０：７０８‐１１，１９８９２）Ordóñez, N.G. : The immunohistochemical diagnosisof mesothelioma : a comparative study of epithe-lioid mesothelioma and lung adenocarcinoma. Am. J.Surg. Pathol.，２７：１０３１‐５１，２００３３）Ordóñez, N.G. : D 2-40 and podoplanin are highly spe-cific and sensitive immunohistochemical markers ofepithelioid malignant mesothelioma. Hum. Pathol.，３６：３７２‐８０，２００５Table 2．Immunohistochemical analysis of pleural mesotheliomaand lung adenocarcinomaMarker Epithelioid mesothelioma（19 cases）Lung adenocarcinoma（19 cases）cytokeratin 5/6calretininmesothelinD 2-40CEAMOC-3117/19（89%）16/19（84%）12/19（63%）15/19（79%）0 /190 /191 /19（5%）2 /19（11%）4 /19（21%）0 /1917/19（89%）7 /16（44%）胸膜中皮腫の診断 １７Diagnotic issues of pleural mesothelioma by immunohistochemical markersKeisuke Izumi, Yoshimi Bando, and Yasuo MiyamotoDepartment of Molecular and Environmental Pathology, Institute of Health Biosciences, The University of Tokushima GraduateSchool, Tokushima, JapanSUMMARYThis minireview discusses diagnostic issues of mesothelioma by immunohistochemical mark-ers．A large number of immunohistochemical markers for distinction between pleural mesothe-lioma and pulmonary adenocarcinoma has been reported to date．Ordóñez, N.G. described that cal-retinin, cytokeratin 5/6 and WT-1 are the best positive markers, and carcinoembryonic antigen（CEA）, MOC-31 and Ber-EP 4 are the best negative markers for mesothelioma, and recommendedthe selection of two positive and two negative markers．We evaluated the significance of calretinin,cytokeratin 5/6, mesothelin，CEA, MOC-31 and new marker D 2-40 in 19 mesotheliomas and 19 lungadenocarcinomas．We concluded that calretinin, cytokeratin 5/6，D 2-40 and CEA are the moststable immunohistochemical markers for diagnosis of mesothelioma.Key words : pleural mesothelioma, immunohistochemistry１８ 泉 啓 介 他

キョウマク チュウヒシュ ノ ソシキ シンダン ニオケル モンダイテン

Continued, The Winters Doctrine and How It Grew: Federal Reservation of Rights to the Use of Water; Author: Harold R. Ranquist, Attorney, U.S. Department of the Interior. Pgs. 668-69

Dellwo, Robert D.

Rudolf, Kermit M.

University of Idaho College of Law

UIdaho LawDigital Commons @ UIdaho LawUnited States v. Anderson (Spokane Tribe) Hedden-Nicely1-3-1977Brief of the Spokane Indian TribeRobert D. DellwoDellwo, Rudolf, & Schroeder, P.S.Kermit M. RudolfDellwo, Rudolf, & Schroeder, P.S.Follow this and additional works at: https://digitalcommons.law.uidaho.edu/andersonThis Brief is brought to you for free and open access by the Hedden-Nicely at Digital Commons @ UIdaho Law. It has been accepted for inclusion inUnited States v. Anderson (Spokane Tribe) by an authorized administrator of Digital Commons @ UIdaho Law. For more information, please contactannablaine@uidaho.edu.Recommended CitationDellwo, Robert D. and Rudolf, Kermit M., "Brief of the Spokane Indian Tribe" (1977). United States v. Anderson (Spokane Tribe). 13.https://digitalcommons.law.uidaho.edu/anderson/13

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Brief of the Spokane Indian Tribe

Continued, The Winters Doctrine and How It Grew: Federal Reservation of Rights to the Use of Water; Author: Harold R. Ranquist, Attorney, U.S. Department of the Interior. Pgs. 698-70

UIdaho LawDigital Commons @ UIdaho LawHedden-Nicely Collection, All Hedden-Nicely1-3-1977Brief of the Spokane Indian TribeRobert D. DellwoDellwo, Rudolf, & Schroeder, P.S.Kermit M. RudolfDellwo, Rudolf, & Schroeder, P.S.Follow this and additional works at: https://digitalcommons.law.uidaho.edu/allThis Brief is brought to you for free and open access by the Hedden-Nicely at Digital Commons @ UIdaho Law. It has been accepted for inclusion inHedden-Nicely Collection, All by an authorized administrator of Digital Commons @ UIdaho Law. For more information, please contactannablaine@uidaho.edu.Recommended CitationDellwo, Robert D. and Rudolf, Kermit M., "Brief of the Spokane Indian Tribe" (1977). Hedden-Nicely Collection, All. 252.https://digitalcommons.law.uidaho.edu/all/252

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Continued, The Winters Doctrine and How It Grew: Federal Reservation of Rights to the Use of Water; Author: Harold R. Ranquist, Attorney, U.S. Department of the Interior. Pgs. 703-724. Solicitor\u27s Opinion on the boundaries of and status of title to certain lands within the Colville and Spokane Inidan Reservations, Memorandum

The Winters Doctrine and How It Grew: Federal Reservation of Rights to the Use of Water; Author: Harold R. Ranquist, Attorney, U.S. Department of the Interior

UIdaho LawDigital Commons @ UIdaho LawUnited States v. Anderson (Spokane Tribe) Hedden-Nicely1-3-1977Brief of the Spokane Indian TribeRobert D. DellwoDellwo, Rudolf, & Schroeder, P.S.Kermit M. RudolfDellwo, Rudolf, & Schroeder, P.S.Follow this and additional works at: https://digitalcommons.law.uidaho.edu/andersonThis Brief is brought to you for free and open access by the Hedden-Nicely at Digital Commons @ UIdaho Law. It has been accepted for inclusion inUnited States v. Anderson (Spokane Tribe) by an authorized administrator of Digital Commons @ UIdaho Law. For more information, please contactannablaine@uidaho.edu.Recommended CitationDellwo, Robert D. and Rudolf, Kermit M., "Brief of the Spokane Indian Tribe" (1977). United States v. Anderson (Spokane Tribe). 18.https://digitalcommons.law.uidaho.edu/anderson/18

UIdaho LawDigital Commons @ UIdaho LawUnited States v. Anderson (Spokane Tribe) Hedden-Nicely1-3-1977Brief of the Spokane Indian TribeRobert D. DellwoDellwo, Rudolf, & Schroeder, P.S.Kermit M. RudolfDellwo, Rudolf, & Schroeder, P.S.Follow this and additional works at: https://digitalcommons.law.uidaho.edu/andersonThis Brief is brought to you for free and open access by the Hedden-Nicely at Digital Commons @ UIdaho Law. It has been accepted for inclusion inUnited States v. Anderson (Spokane Tribe) by an authorized administrator of Digital Commons @ UIdaho Law. For more information, please contactannablaine@uidaho.edu.Recommended CitationDellwo, Robert D. and Rudolf, Kermit M., "Brief of the Spokane Indian Tribe" (1977). United States v. Anderson (Spokane Tribe). 15.https://digitalcommons.law.uidaho.edu/anderson/15

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