Passive loading of lipid based colloidal dispersions with poorly water soluble substances – Studies on the practical use and on physicochemical aspects

Abstract

Neue pharmazeutische Wirkstoffe sind oft schlecht wasserlöslich. Dispersionen lipidbasierter Nanopartikel können eine Option für die Formulierung sein. Der Eintrag der Wirkstoffe in diese Dispersionen kann durch die sogenannte passive Beladung erfolgen. Die vorliegende Arbeit befasst sich sowohl mit physikochemischen Grundlagen der passiven Beladung als auch mit Aspekten der praktischen Anwendung. An einem Dispersionssystem wurde zudem die Wirkstofflokalisation bei flüssigen und festen Lipidnanopartikeln untersucht. Darüberhinaus wurde die passive Beladung als Screening-Instrument für die Identifikation von Trägersystemen für hydrophobe Wirkstoffe evaluiert. In diesem Kontext sollte für Tierstudien mit der antileishmaniellen Substanz KuRei300 eine parenterale Darreichungsform gefunden werden. Neben KuRei300 wurde mit sieben weiteren Wirkstoffen gearbeitet. Aus einigen Wirkstoffen wurden Beschichtungen entwickelt, die das Spektrum der für die passive Beladung einsetzbaren Dispersionen erweiterten. Für die Lokalisationsstudien wurden gut definierte Systeme mit Trimyristin und Poloxamer 188 in verschiedenen Partikelgrößenklassen hergestellt. Die passive Beladung gelang mit allen Wirkstoffen. Eine zentrales Ergebnis der Studien ist, dass kleine Partikel oft höher beladen sind als große. Bei flüssigen Partikeln wurden sowohl die Matrix als auch die Grenzfläche als Aufenthaltsort für Wirkstoffmoleküle identifiziert, bei festen Partikeln lediglich die Grenzfläche. Die Präferenz für flüssige oder feste Partikel hängt vom Wirkstoff ab. Für KuRei300 wurden folgende lipidbasierte kolloidale Systeme gescreent: eine Emulsion, Liposomen, Dispersionen unterkühlt-smektischer und kubischer Partikel sowie Mischmizellen. Letztere wurden als Formulierung für die Tierstudien ausgewählt. Für die untersuchten Wirkstoffe erwies sich die passive Beladung als substanzsparendes Screening-Instrument und gute Herstellungsmethode für den Labormaßstab. Als Beladungsmechanismen wurden sowohl die Diffusion der Wirkstoffmoleküle durch die wässrige Phase als auch der direkte physische Kontakt zwischen Wirkstoffbulk und Partikel diskutiert. Unabhängig vom Hergang ist die passive Beladung vermutlich dann erfolgreich, wenn das Wirkstoffmolekül eine ausreichende Affinität zur Matrix oder/und Grenzfläche der Lipidpartikel besitzt. Relevant für die Praxis ist, ob die passive Beladung ausreichend schnell stattfindet. Experimente zeigten, dass sie innerhalb weniger Stunden beendet sein kann.New active pharmaceutical ingredients (API) are oftentimes poorly water-soluble. Dispersions of lipid-based nanoparticles can be an option for their formulation. API can be incorporated in such dispersions via passive loading. The present work deals with the physicochemical basics of passive loading as well as with aspects of its practical application. Furthermore, the localization of API molecules in liquid and solid lipid nanoparticles was investigated using the example of a dispersion system with trimyristin. In addition, passive loading was evaluated as a screening tool for the identification of carrier systems for hydrophobic API. In this context a further goal was finding a parenteral formulation for the antileishmanial API KuRei300 which can be used for animal studies. Apart from KuRei300 seven other API were included in the studies. For some API “coats” could be developed which extended the spectrum of dispersions deployable for passive loading. For localization studies well defined systems with trimyristin and poloxamer 188 were produced with different particle size classes. Passive loading was successful for all API. An essential finding of the experiments is that small particles oftentimes lead to a higher loading than large ones. For emulsion droplets, the matrix as well as the interface were identified as the localization sites for API molecules. In the case of solid lipid particles they apparently reside predominantly at the interface. The preference for liquid or solid particles depends on the API. In order to find a carrier system for KuRei300, the following lipid-based colloidal systems were screened: an emulsion, liposomes, dispersions of supercooled smectic and cubic phase particles, and mixed micelles. The latter were designated for the animal studies. For the studied API, passive loading proved to be a substance saving screening tool and a good mode of production. As mechanisms for passive loading diffusion of the API through the aqueous phase as well as direct physical contact between the bulk of the API and the particle were discussed. Regardless of the course of events it can be assumed that passive loading will be successful if the API possesses a sufficient affinity to the matrix or/and the interface of the lipid particles. Relevant for practical use is the question if the passive loading happens fast enough. Experiments showed that it can be completed within a few hours