Damond, F

Depatureaux, A

Leoz, M

Plantier, J,

Roquebert, B

Rousset, D

Simon, F.

Vessiere, A

French

Archive Ouverte en Sciences de l'Information et de la Communication

POLYMORPHISME DES VIH-O 
ET INHIBITEURS DE L'INTEGRASE 
M LEOZ1, A DEPATUREAUX1, A VESSIERE², B ROQUEBERT3, F DAMOND3, 
D ROUSSET², F SIMON4, JC PLANTIER1 et le GROUPE  RES-O
1CHU Charles Nicolle, Rouen, France ; ²Centre Pasteur du Cameroun, Yaoundé, Cameroun ; 3Hôpital 
Bichat Claude Bernard, Paris, France ; 4Hôpital Saint Louis, Paris, France
INTRODUCTION
Diversité des VIH et VIH-1 de groupe O (VIH-O)
Les Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) présentent une très forte diversité
(fig.1):
Fig.1: diversité des lentivirus de primates
Intégrase du VIH et INIs
Intégration du génome viral dans l’ADN
cellulaire: une étape essentielle du cycle
viral, qui permet l’expression des gènes
viraux par la machinerie cellulaire afin de
produire de nouveaux virions (fig.2).
Intégrase = enzyme clef = bonne cible
thérapeutique
Développement des INIs:
- innocuité et efficacité mises en
évidence sur le VIH-M
- des mutations de résistance in vitro et in
vivo, la plupart étant localisées au niveau
du domaine catalytique central de
l’intégrase [3] (fig.3).
Fig.2: le cycle viral du VIH
(d’après Traité de virologie
Médicale, ESTEM 2003)
OBJECTIF, MATERIEL ET METHODES
Les VIH-O présentent-ils naturellement
certaines mutations de résistance aux INIs?
- Mise au point d’une RT-PCR + PCR nichée +
séquençage d’une région de 603 paires de
bases couvrant le domaine catalytique de
l’intégrase (fig.3).
- 118 souches séquencées: patients naïfs d’INI
vivant au Cameroun, en France ou au Gabon.
- Étude du polymorphisme au niveau des 33
positions de résistance couvertes.
Région séquencée19 219
Fig.3: les différents domaines de 
l’intégrase du VIH  (in Virologie 
2007, 11:S175-82)
RESULTATS
Parmi les 33 positions étudiées (tab.1, fig.4) :
- 14 sont non-polymorphiques et conservent le résidu sauvage du groupe M
- Et parmi les 19 sites polymorphiques:
- 11 montrent des mutations dites « atypiques » (sur un site associé à la
résistance aux INIs mais présentant un résidu différent de celui conférant
la résistance)
- 12 présentent des mutations de résistance (tab.1, fig.4).
- Mutations parfois majoritaires: 11 sites présentent un résidu consensus
différent de celui du groupe M.
La plupart des mutations de résistance
observées ont été décrites in vitro.
Toutefois, la mutation E157Q est
impliquée dans l’échec thérapeutique
chez des patients VIH-M.
8 patients VIH-O présentent cette
mutation:
-Trois sont liés épidémiologiquement (un
couple et leur enfant)
-Les cinq autres cas sont indépendants
d’après analyse phylogénétique (fig.5)
CONCLUSION ET PERSPECTIVES
- 118 souches de VIH-O ont été
séquencées au niveau du domaine
catalytique de l’intégrase
- 33 sites de résistance aux INIs ont été
étudiés
- 19 sites portent des mutations
atypiques et/ou associées à la résistance,
dont l’implication en terme de résistance
aux INIs restent à déterminer in vitro et
in vivo.
- La mutation E157Q retrouvée chez 8
souches pourrait conférer à certains
VIH-O une résistance naturelle aux INIs.
integrase 
wt 
position
resistance 
associated 
mutation 
HIV-M wt 
residue (%)
atypical mutation 
(%) 
resistance 
associated 
mutation (%)
M50 T M (32)
I(48), IM(2), 
R(1), S(1), V(1)
T(12), IT(3)
H51 Y H (99) HQ (1) 
T66 IM T (100)
V72 I V (50) I (47) , IV (3)
L74 IMA I (100)
E92 QG E(100)
T97 A T (93) A (6) , AST (1)
K111 T K (97) R (3)
T112 I V (57)  , R (2) I (39) , IV (2)
S119 G S (3)
P(91), PS(3), 
T(2), PT(1)
F121 Y F (100)
T124 N T (3) A (96) , S (1)
T125 K T (73)
A(22), AT(1), 
S(2), I(2) 
A128 T A (100)
E138 AK E (100)
G140 AS G (100)
Y143 RC Y (100)
Q146 K Q (100)
S147 G S (100)
Q148 HGKRE Q (100)
V151 I V (100)
S153 YA S (1) A (98) , AS (1)
M154 I M (100)
N155 SH N (100)
K156 N K (100)
E157 Q E (93) Q (4) , QE (3)
K160 D
S(95), T(2), 
N(2), ST(1)
G163 R
Q(94), E(5), 
EQ(1)
V165 I V (98) L (1) I (1) 
S195 C T (100)
V201 I L (4) I (95) , IL (1)
I203 M I (94) T (1) M (5)
T206 S T (1) S (98) , ST (1)
HIV-OHIV-M
Tab.1: Résidus observés sur les 33 
positions de résistance pour les 
118 séquences VIH-O. En orange: 
mutations prises en compte dans 
l’algorithme ANRS de résistance 
aux INIs. (Version n°16, octobre 
2007)
Fig.4: Proportion de résidus sauvages, atypiques 
et associés à la résistance sur les 33 sites 
observés
BE
KO
MB
OE
TO
NG
O.
09
.0
2.
05
EBO
SSE
.04
101
943
FAUCHARDa.22.04.03
FAUCHARDc.28.02.07
FAUCHARDm.11.12.02
YBF225.07111843
CARDIN.21.02.07
YBF226.07052702
0.01
Fig.5: Relations phylogénétiques 
entre les 118 séquences de 603 
paires de bases obtenues. Modèle: 
Neighbor-Joining, 1000 
bootstraps, calcul des distances: 
Kimura-2-paramètres.  
Bibliographie:
[1] Archer J. et al; Understanding the diversification of HIV-1 groups M and O. AIDS 2007; 21:1693-1700
[2] Descamps D. et al; Susceptibility of human immunodeficiency virus type 1 group O isolates to antiretroviral 
agents: in vitro phenotypic and genotypic analyses. J Virol 1997; 71:8893-8898
[3] Lataillade M. et al; Natural polymorphism of the HIV-1 integrase gene and mutations associated with integrase 
inhibitor resistance. Antivir Ther 2007 ; 12:563-570
CHU Charles Nicolle de Rouen
Laboratoire de Virologie
Faculté de 
Médecine-Pharmacie
Université de Rouen
GRAM EA2656 
IHURBM
IFRMP23
Laboratoire associé 
au Centre National
De Référence VIH
La divergence du VIH-O entraîne des 
difficultés pour la prise en charge des 
patients à différents niveaux:  
- Dépistage: des faux-négatifs en 
sérologie
- Suivi: peu ou pas détectés en charge 
virale 
- Traitement: des mutations de résistance 
naturelle à différents Anti-RétroViraux 
(ARV) [2]. 
Nouvelle classe d’ARV: les Inhibiteurs de 
l’Intégrase (INIs) = une nouvelle 
alternative ?
Travaux soutenus par 
l’Agence Nationale de 
Recherche contre le 
SIDA
- 2 types, VIH-1 (pandémique) et VIH-2 (Afrique de l’Ouest).
- VIH-1 divisé en 3 groupes:
- VIH-M, responsable de la pandémie mondiale; 
- VIH-O, principalement retrouvé au Cameroun [1], 115 patients identifiés 
en France à ce jour; 
- VIH-N, seulement quelques cas au Cameroun.
Financement:


POLYMORPHISME DES VIH-O ET INHIBITEURS DE L'INTEGRASE

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POLYMORPHISME DES VIH-O ET INHIBITEURS DE L'INTEGRASE

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