Eine Vielzahl von Krankheiten und Phänotypen im Menschen werden durch Mutationen in G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) verursacht. Die Klasse der Adhäsions-GPCR (aGPCR) ist bisher wenig erforscht, wird aber mit diversen Funktionen in der Immunität, Nervenentwicklung, Embryonalentwicklung und im Tumorwachstum in Zusammenhang gebracht. Ein Vertreter der Gruppe V der aGPCR ist der GPR133 (ADGRD1). Einige genomweite Assoziationsstudien konnten den gpr133-Lokus mit Veränderungen im Metabolismus, in der Körpergröße und der Herzfrequenz verknüpfen. Für diesen aGPCR wurde bereits die Signaltransduktion über Gαs und Gαi gezeigt, sodass eine funktionelle Charakterisierung des GPR133 und dessen Varianten über cAMP-, cAMP response element- (CRE) und CRE binding protein- (CREB) Assays in
vitro möglich ist. Systematische Untersuchungen der Struktur des GPR133 konnten die gebundene agonistische „Stachelsequenz“ aufzeigen. Dies legt den Grundstein für die funktionelle Untersuchung von Mutationen im GPR133. Eine Analyse von mehr als 1000 sequenzierten humanen Genomen ergab über 9000 Einzelnukleotidpolymorphismen (SNP) im gpr133-Gen. Ungefähr 2,4 % der SNP liegen in kodierenden Genabschnitten und resultieren in 129 nicht-synonymen SNP (nsSNP) an 119 Aminosäurepositionen. Die funktionelle Relevanz dieser Missense-Varianten war unbekannt. Tiefergehende Analysen konnten nsSNP identifizieren, die zu einem vollständigen bzw. partiellen Funktionsverlust (A448D, Q600stop, C632fs [frame shift], A761E, N795K) oder zu einer erhöhten Basalaktivität (F383S, D453N) führen. Ein Vergleich der aGPCR Subklassen
basierend auf diversen Orthologsequenzen konnte zudem stark konservierte Bereiche aufzeigen, deren Änderungen durch nsSNP im GPR133 in Funktionsänderungen münden. Das große im Menschen vorhandene funktionelle Spektrum von GPR133-Varianten könnte für klinisch relevante Phänotypen verantwortlich sein, auch wenn die bisher erfassten heterozygoten Individuen lebensfähig sind
