広島大学(Hiroshima University)博士(医学)Doctor of Philosophy in Medical Sciencedoctora

Kagemoto, Kenichi

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  論	 文	 内	 容	 要	 旨  ADH1B and ALDH2 are associated with metachronous SCC after endoscopic submucosal dissection of esophageal squamous cell carcinoma （食道癌 ESD 後の異時性多発病変の発症に ADH1B と ALDH2 上の２つの SNP が関連する。）	 	 	 Cancer Medicine, 5(7): 1397-404, 2016．      主指導教員：茶山 一彰	 教授 （応用生命科学部門 消化器・代謝内科学） 副指導教員：田中	 信治	 教授 （広島大学病院 内視鏡医学） 副指導教員：田妻	 進	 教授 （広島大学病院	 総合診療医学）  影本	 賢一	  （医歯薬保健学研究科	 医歯薬学専攻） 【背景/目的】2009 年に Cui らによって食道癌の発症に関連する２つの SNP(ADH1B 上の	 rs1229984, ALDH2 上の	 rs671)がゲノムワイド関連解析(GWAS)で同定された。この２つのSNP はそれぞれ ADH1B と ALDH2 上のミスセンス変異を伴う SNP であり、アルコールの代謝活性に影響を与えている。ADH1B:rs1229984 の SNP には ADH1B*1	 (アルギニン:CGC、G アレル)、ADH1B*2	 (ヒスチジン:CAC、A アレル)がある。ADH1B*2 は*1 と比較し 30-40 倍程度高い酵素活性を有している。ALDH2＊rs671 の SNP には ALDH2*1(グルタミン酸:GAA、G アレル)、変異型 ALDH2*2	 (リジン:AAA、A アレル)がある。ALDH2*2 は酵素活性が低く、ホモ接合体	 (2*2)の活性はほとんどゼロであり、ヘテロ接合体	 (1*2)では活性が低い。今回、我々はこれら 2つの SNP が食道癌 ESD 後の異時性多発病変の発症にも関連あるか検討を行った。	 【対象】2012 年 12 月から 2014 年 12 月に認めた食道扁平上皮癌 217 例のうち、進行癌、食道病変の既往,	 low-grade	 intraepithelial	 neoplasia,	 granular	 cell	 tumors,	 経過観察が 12 ヶ月未満の症例、また ESD を施行しなかった症例、ESD 後に外科的追加切除を施行した症例を除き、117 例で検討を行った。	 【方法】まず健常人 1125 症例をコントロール群とし、我々の食道癌症例でも GWAS と同様の結果が得られるか検証した。健常人は広島県内で同意得られ、後に連結不可能匿名化されたサンプル 1125 名を使用した。タイピングはインベーダー法を用いて行った。インベーダー法は少量のサンプルを用いて短時間にタイピング可能な方法であり、99.9%で正確にSNP を判定できる方法である。次に 117 症例を経時的な観察し、これら２つの SNP と年齢、性別、まだら食道の有無、飲酒、喫煙、追加 CRT の有無にて異時性多発との関連を解析した。	 【結果】食道癌群では女性の割合が 14.3%、健常人群では 61.7%、平均年齢は食道癌で 64.7歳、健常人群で 41.5 歳であった。性別、年齢に疾患群と健常人群で差があったため性別、年齢を交絡因子としたロジスッティック解析にて解析を行った。各アレルのみを比較したもの、優性検定、劣性検定、超優性検定で検討を行い、その結果これら２つの SNP は有意な関連が認められた。さらに rs1229984 では劣性検定において rs671 では超優性検定において最も低い P 値をとり、ADH1B:rs1229984	 GG アレルと ALDH2:rs671	 GA アレルが食道癌の発症に強い関連が認められた(P=7.93×10-4,	 P=1.04×10-5)。	 	 次に 117 症例を経時的な観察し、内視鏡治療後の異時性多発病変とこれら２つの SNP である遺伝因子また環境因子との関連を解析した。異時性多発病変は 117 例中 34 例に認めた。コックス比例ハザード分析にて検討を行い、まだら食道、アルコール多飲、喫煙、ALDH2:rs671	 GA アレル、ADH1B:rs1229984	 GG アレルで有意差を認めた。(P=4.41×10-3,	 2.15×10-2,	 4.00×10-4,	 7.00×10-4,	 	 3.20×10-3)。多変量解析の結果、喫煙と ALDH2:rs671	 GA アレル、ADH1B:rs1229984	 GG アレルが異時性多発病変の独立した危険因子であった(P=1.19×10-2,	 1.08×10-2,	 2.59×10-2)。	 	 異時性多発病変の累積的な発症についてリクスファクターの数で検討したところリスクファクターを 2 個または 3 個もつ患者ではリスクファクターが 0 または 1 個もつ患者と比較し異時性多発病変を多く認めた	 (Log-rank	 test,	 P<0.0001)。さらにこれら３つの因子を用いてリスク層別化を行ったところ１つもしくは全くリスク因子を持っていない群と比べて、リスクを 2 個もつ群では約 4.5 倍、すべてのリスクを持っている群では約 12 倍、異時性癌の発症リスクが高いことが証明された。	 【結語】食道癌の発症しやすい２つの遺伝因子は発症だけでなく、食道癌 ESD 治療後の異時性多発にも関与しており、食道表在癌患者の異時性多発病変の発症のバイオマーカーとなりうる可能性が示唆された。	 	   

食道癌ESD後の異時性多発病変の発症にADH1BとALDH2上の２つのSNPが関連する。

博士(医学)Doctor of Philosophy in Medical Science広島大

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ADH1B and ALDH2 are associated with metachronous SCC after endoscopic submucosal dissection of esophageal squamous cell carcinoma

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食道癌ESD後の異時性多発病変の発症にADH1BとALDH2上の２つのSNPが関連する。

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