André, F.

Arnedos, M.

Delaloge, S.

I-Revues

Défi nition biologique 
de l’agressivité tumorale : 
les signatures biologiques peuvent-elles 
être utilisées en pratique clinique ?
Biological defi nition of tumor aggressiveness: 
are molecular signatures ready to be used 
in clinical practice?
M. Arnedos1,2, S. Delaloge1 et F. André1,2  1   2
Mots clés : cancer du sein, grade, récepteurs hormonaux, chimiothérapie
Keywords: breast cancer, tumor grade, hormone receptors, chemotherapy
Les technologies d’immunomarquage et d’analyse d’expression génomique ont 
permis de répartir les cancers du sein en quatre classes moléculaires. Chacune de 
ces classes correspond à un pronostic et à une sensibilité aux thérapies distinctes. 
Les deux principaux marqueurs de classifi cation sont les récepteurs hormonaux et 
Her2. Ces deux marqueurs pourraient être complétés par :
• des tests génomiques (oncotype, mammaprint, PAM50) ; 
• ou un immunomarquage par Ki67 pour défi nir des sous-classes moléculaires. 
Néanmoins, ces derniers tests sont l’objet de controverses et leur utilisation en 
pratique clinique ne fait pas consensus. Enfi n, de nouvelles méthodes de classi-
fi cation de l’agressivité tumorale apparaissent. Ainsi, une analyse du nombre de 
copies d’ADN et de l’instabilité génomique pourrait donner une bonne évalua-
tion de l’agressivité tumorale. Enfi n, des marqueurs liés au stroma pourraient 
1 Département de médecine, pathologie mammaire, Institut Gustave Roussy, 94800 Villejuif, France
2 INSERM Unit U981, Institut Gustave Roussy, 94800 Villejuif, France
Livre 1.indb   72 17/10/2012   09:31:46
 Défi nition biologique de l’agressivité tumorale 73
permettre de diff érentier  les tumeurs triples négatives et celles surexprimant 
Her2, en matière de pronostic.
Introduction
Les analyses génomiques à haut débit ont mis en évidence que le cancer du sein 
correspond en fait à quatre classes moléculaires distinctes [1]. Les cancers du sein 
de type basal n’expriment pas les récepteurs hormonaux, ni Her2, présentent de 
fortes altérations de la réparation de l’ADN et sont sensibles à la chimiothérapie. 
Les cancers du sein avec amplifi cation de Her2 sont associés à un fort risque de 
rechute spontanée et sont très sensibles aux agents anti-Her2 et à la chimiothé-
rapie. Enfi n, les cancers du sein luminaux expriment les récepteurs hormonaux. 
Ces mêmes cancers du sein luminaux sont souvent divisés en deux sous-catégories : 
cancers du sein luminal A et B. Les cancers du sein de type luminal B défi nissent 
une sous-catégorie  présentant un pronostic plus défavorable, en comparaison au 
sous-type luminal A. Cette défi nition est fondée sur une analyse « non supervisée » 
de technologies génomiques à haut débit. Des analyses bioinformatiques plus fi nes 
portant sur les voies moléculaires fonctionnelles ont permis de mettre en évidence 
que les sous-types luminal B présentaient un enrichissement en gènes impliqués 
dans la prolifération cellulaire [2]. Un travail important de ces dernières années 
a consisté à générer un test permettant de distinguer les cancers du sein de type 
luminal A et luminal B, soit un sous-type plus agressif.
Dans ce document, nous rapporterons les résultats obtenus avec les signatures 
génomiques de 1re génération, ainsi qu’avec des outils d’immunomarquage. 
Enfi n, nous discuterons l’apport potentiel de nouvelles approches pour évaluer 
l’agressivité tumorale.
Signatures multigéniques de risque de rechute
Il est actuellement admis que la plupart des signatures génomiques de 1re généra-
tion ont surtout pour intérêt d’identifi er les cancers du sein RE+, en fonction du 
pronostic. La signature multigénique la plus utilisée est le test Oncotype DX. Ce 
test évalue l’expression de 21 gènes [3]. Il a été rapporté comme étant pronos-
tique dans 5 études rétrospectives, réalisées avec du matériel collecté dans le cadre 
d’études prospectives randomisées. L’ensemble des études testant Oncotype DX 
Livre 1.indb   73 17/10/2012   09:31:46
74 Acquis et limites en sénologie
regroupait plus de 6 000 échantillons. Il est actuellement admis que ce test a une 
valeur pronostique indiscutable. Certaines données préliminaires [4, 5] suggèrent 
qu’il pourrait également avoir une valeur prédictive de l’eff et de la chimiothé-
rapie adjuvante. Ces dernières données restent à démontrer dans des études de 
validation, testant notamment les chimiothérapies de 3e génération. Au total, ce 
test a une valeur pronostique indiscutable (« validité clinique » selon les critères 
EGAPP – Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention). Il 
n’existe pas d’étude prospective à ce jour validant son utilité médicale selon les 
critères EGAPP. Cette preuve de l’utilité médicale sera mise en évidence dans 
l’étude TAILORx testant Oncotype DX de façon prospective, et dont les résultats 
sont attendus sous peu. Cette conclusion était celle de la conférence de consensus 
IMPAKT. D’autres conférences de consensus considèrent que ce test peut être 
utilisé en routine (NCCN – National Comprehensive Cancer Network). Dans 
l’attente de la preuve de l’utilité médicale, il paraît raisonnable de proposer ce 
test pour identifi er des patientes de bon pronostic, en cas de diffi  culté de décision 
pour la chimiothérapie adjuvante (grade II, RE+, Her2- et N-) [6]. Ce test n’est 
pas remboursé en France, mais est largement utilisé aux États-Unis.
La deuxième signature multigénique la plus étudiée lors de ces dernières 
années est la signature Mammaprint (70 gènes) [7]. Cette signature contient 
70 gènes. Sa valeur pronostique a été validée dans 15 articles, regroupant au 
total 2 440 patientes. Néanmoins, contrairement à Oncotype DX, aucune de 
ces études n’incluait de population issue d’un essai randomisé. Comme pour 
Oncotype DX, ce test a montré une valeur pronostique indiscutable dans des 
études rétrospectives. Un essai prospectif (MINDACT- Microarray In Node-
negative and 1 to 3 positive lymph node Disease may Avoid ChemoTh erapy) 
a recruté 6 000 patientes et avait pour objectif de montrer l’utilité médicale du 
test [8]. Les 1ers résultats sont attendus dans 2 ans. À l’opposé d’Oncotype DX, 
il n’y a pas de preuve que Mammaprint ait une valeur prédictive de l’effi  cacité 
de la chimiothérapie. Au total, il est recommandé d’attendre les résultats de la 
validation prospective de l’essai MINDACT avant de prescrire ce test.
Quatre autres tests génomiques ont montré une valeur pronostique pour les 
patientes avec RE+. Le test Mapquant [9] et le Breast Cancer Index [10] évaluent 
l’agressivité tumorale sous la forme d’un grade génomique. Le test MapQuant est 
en cours de validation prospective dans une étude randomisée française menée 
par le Dr Brain et le groupe UNICANCER. Le test PAM50 est particulièrement 
intéressant car il a été désigné spécifi quement pour identifi er les tumeurs de 
Livre 1.indb   74 17/10/2012   09:31:46
 Défi nition biologique de l’agressivité tumorale 75
v
type luminal B [11]. Ce test a été étudié chez plus de 2 000 patientes de façon 
rétrospective. Il semble présenter des performances intéressantes pour la valeur 
pronostique, qui pourraient être supérieures à Oncotype DX et aux tests IHC. 
Enfi n, le test endopredict est un test développé par la société Sividon [12]. Ce test 
est particulièrement intéressant car il a démontré de façon formelle une supériorité 
en comparaison aux tests d’immunohistochimie standards. Ce test a été validé 
de façon rétrospective dans deux essais randomisés. Cette validation regroupait 
un total de 2 666 échantillons. Ce test est réalisable par RT-PCR dans les centres 
hospitaliers, ce qui le diff érencie de nombreuses signatures, qui nécessitent une 
analyse centralisée dans des compagnies de biotechnologie.
Au total, les signatures dites de 1re génération présentent des valeurs pronos-
tiques indiscutables sur les études rétrospectives. Les trois grandes études pros-
pectives permettront de valider Oncotype DX, Mammaprint et Mapquant. Dans 
l’attente de ces validations prospectives, Oncotype DX est largement utilisé aux 
États-Unis, compte tenu de sa robustesse. Néanmoins, ce test est actuellement 
exclusivement réservé aux patientes pour lesquelles les indications de chimiothé-
rapie sont diffi  ciles à prendre et, si possible, après information de la patiente de 
l’absence de preuve formelle d’utilité médicale.
Score immunohistochimie et agressivité tumorale
L’expression des récepteurs à l’estrogène et Her2 sont deux marqueurs permettant 
une appréciation de l’agressivité tumorale. Ces deux marqueurs permettent une 
évaluation approximative des sous-classes tumorales. Plus récemment, des études 
de corrélation ont suggéré que le Ki67 pouvait permettre de diff érencier les cancers 
de type luminal A et B. Néanmoins, dans ces études, les performances du Ki67 
pour identifi er un sous-type étaient très modestes pour un test diagnostique, avec 
une sensitivité de 72 % (95 % CI = 59 % à 82 %) et une spécifi cité de 77 % 
(95 % CI = 67 % à 85 %) [13]. De multiples études rétrospectives ont étudié la 
valeur de Ki67. Ces études permettent aujourd’hui d’avoir une idée assez claire 
du potentiel de ce marqueur. L’ensemble des études montre de façon concor-
dante que le Ki67 a une valeur pronostique modeste lorsque sont analysés les 
cancers RE+/Her2/grade II [14]. Par ailleurs, ces études ne montrent pas de valeur 
prédictive du Ki67 pour l’effi  cacité de la chimiothérapie adjuvante [15, 16]. En 
eff et, aucune étude ne retrouve un test d’interaction chimio Ki67 statistiquement 
signifi catif [17]. Au total, le Ki67, indépendamment des problèmes analytiques 
Livre 1.indb   75 17/10/2012   09:31:46
76 Acquis et limites en sénologie
que pose le marqueur, semble devoir être utilisé avec une extrême précaution. Ce 
marqueur n’a pas été considéré comme un marqueur standard pour la pratique 
clinique par la conférence de consensus IMPAKT. Ce marqueur semble, à ce jour, 
devoir être réservé à des situations très précises, soit les cancers du sein < 2 cm, 
RE+ fort, RP+, Her2-négatif, grade II et sans envahissement ganglionnaire, et 
chez les patientes qui recevront une hormonothérapie optimale.
Les marqueurs RE, RP, Her2 et Ki67 sont actuellement intégrés dans des 
scores multiprotéines qui pourraient permettre d’améliorer les performances 
individuelles de chaque marqueur [18].
Nouvelles méthodes d’évaluation 
de l’agressivité tumorale
De nouveaux outils sont en train d’émerger qui pourraient permettre d’améliorer 
l’évaluation de l’agressivité tumorale. Tout d’abord, des études récentes suggèrent 
que l’évaluation de l’instabilité génomique pourrait permettre de prédire le risque 
de rechute. En eff et, après des études portant sur des eff ectifs faibles, une large 
étude a permis de proposer une sous-classifi cation moléculaire basée sur une 
analyse de type CGH array (technologie permettant de quantifi er le nombre de 
copies de chaque gène) [19]. Cette analyse montre notamment que l’agressivité 
du cancer du sein peut être défi nie en fonction de l’instabilité génomique et du 
nombre de copies d’ADN.
L’analyse de l’activation des kinases pourrait également permettre une appré-
ciation de l’agressivité tumorale [20]. À titre d’exemple, la phosphorylation 
de certaines kinases a été rapportée pour être pronostique dans le cancer du 
sein [21, 22].
Enfi n, de plus en plus d’arguments suggèrent que l’évaluation de l’infi ltra-
tion lymphocytaire pourrait permettre d’évaluer l’agressivité tumorale. À titre 
d’exemple, Loi et al. ont montré que l’infi ltrat lymphocytaire était associé à 
un meilleur pronostic dans les cancers du sein triple négatif et Her2 [23]. Ces 
données sont également retrouvées dans les analyses génomiques à haut débit 
qui suggèrent que l’activation du système immunitaire prédit la rechute dans ces 
deux sous-types [24].
Livre 1.indb   76 17/10/2012   09:31:46
 Défi nition biologique de l’agressivité tumorale 77
Conclusion
Les deux marqueurs les plus robustes de l’agressivité tumorale sont RE et Her2. 
Ces deux marqueurs seront complétés sous peu par des tests multigéniques 
permettant de séparer les cancers de type luminal A et B. Le Ki67, bien qu’as-
socié à des tests statistiques signifi catifs, présente des performances modestes qui 
incitent à ne l’utiliser que dans des circonstances spéciales décrites dans le texte. 
Enfi n, l’évaluation de l’infi ltrat lymphocytaire, de l’instabilité génomique et de 
l’activation des kinases devrait permettre de compléter cet arsenal moléculaire 
dans les années à venir.
Références
1. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB et al. (2000) Molecular portraits of human breast tumours. 
Nature 406: 747-52
2. Sotiriou C, Pusztai L (2009) Gene-expression signatures in breast cancer. N Engl J Med 360: 
790-800
3. Paik S, Shak S, Tang G et al. (2004) A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, 
node-negative breast cancer. N Engl J Med 351: 2817-26
4. Paik S, Tang G, Shak S et al. (2006) Gene expression and benefi t of chemotherapy in women 
with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 24: 3726-34
5. Albain KS, Barlow WE, Shak S et al. (2010) Prognostic and predictive value of the 21-gene 
recurrence score assay in postmenopausal women with node-positive, oestrogen-receptor-positive 
breast cancer on chemotherapy: a retrospective analysis of a randomised trial. Lancet Oncol 11: 55-65
6. Engstrom PF, Bloom MG, Demetri GD et al. (2011) NCCN molecular testing white paper: 
eff ectiveness, effi  ciency, and reimbursement. J Natl Compr Canc Netw 9 (Suppl 6): S1-16
7. van ‘t Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ et al. (2002) Gene expression profi ling predicts clinical 
outcome of breast cancer. Nature 415: 530-6
8. Cardoso F, Van’t Veer L, Rutgers E, Loi S, Mook S, Piccart-Gebhart MJ (2008) Clinical 
application of the 70-gene profi le: the MINDACT trial. J Clin Oncol 26: 729-35
9. Sotiriou C, Wirapati P, Loi S et al. (2006) Gene expression profi ling in breast cancer: understanding 
the molecular basis of histologic grade to improve prognosis. J Natl Cancer Inst 98: 262-72
10. Mathieu MC, Mazouni C, Kesty NC et al. (2012) Breast Cancer Index predicts pathological 
complete response and eligibility for breast conserving surgery in breast cancer patients treated 
with neoadjuvant chemotherapy. Ann Oncol 23: 2046-52
11. Parker JS, Mullins M, Cheang MC et al. (2009) Supervised risk predictor of breast cancer 
based on intrinsic subtypes. J Clin Oncol 27: 1160-7
12. Filipits M, Rudas M, Jakesz R et al. (2011) A new molecular predictor of distant recurrence in 
ER-positive, HER2-negative breast cancer adds independent information to conventional clinical 
risk factors. Clin Cancer Res 17: 6012-20
Livre 1.indb   77 17/10/2012   09:31:46
78 Acquis et limites en sénologie
13. Cheang MC, Chia SK, Voduc D et al. (2009) Ki67 index, HER2 status, and prognosis of 
patients with luminal B breast cancer. J Natl Cancer Inst 101: 736-50
14. Viale G, Giobbie-Hurder A, Regan MM et al. (2008) Prognostic and predictive value of 
centrally reviewed Ki-67 labeling index in postmenopausal women with endocrine-responsive 
breast cancer: results from Breast International Group Trial 1-98 comparing adjuvant tamoxifen 
with letrozole. J Clin Oncol 26: 5569-75
15. Viale G, Regan MM, Mastropasqua MG et al. (2008) Predictive value of tumor Ki-67 expression 
in two randomized trials of adjuvant chemoendocrine therapy for node-negative breast cancer. J 
Natl Cancer Inst 100: 207-12
16. Bartlett JM, Munro AF, Dunn JA et al. (2010) Predictive markers of anthracycline benefi t: a 
prospectively planned analysis of the UK National Epirubicin Adjuvant Trial (NEAT/BR9601). 
Lancet Oncol 11: 266-74
17. Yerushalmi R, Woods R, Ravdin PM, Hayes MM, Gelmon KA (2010) Ki67 in breast cancer: 
prognostic and predictive potential. Lancet Oncol 11: 174-83
18. Cuzick J, Dowsett M, Pineda S et al. (2011) Prognostic value of a combined estrogen receptor, 
progesterone receptor, Ki-67, and human epidermal growth factor receptor 2 immunohistochemical 
score and comparison with the Genomic Health recurrence score in early breast cancer. J Clin 
Oncol 29: 4273-8
19. Curtis C, Shah SP, Chin SF et al. (2012) Th e genomic and transcriptomic architecture of 
2,000 breast tumours reveals novel subgroups. Nature 486: 346-52
20. Bianchini G, Wamoto T, Qi Y et al. (2009) Prognostic and therapeutic implications of kinase 
expression patterns in breast cancer. Breast Cancer Symposium: abstract 69
21. Rojo F, Gonzalez-Navarrete I, Bragado R et al. (2009) Mitogen-activated protein kinase 
phosphatase-1 in human breast cancer independently predicts prognosis and is repressed by 
doxorubicin. Clin Cancer Res 15: 3530-9
22. Finetti P, Cervera N, Charafe-Jauff ret E et al. (2008) Sixteen-kinase gene expression identifi es 
luminal breast cancers with poor prognosis. Cancer Res 68: 767-76
23. Loi S, Michiels S, Lambrechts D et al. (2012) Tumor PIK3CA mutations, lymphocyte 
infi ltration, and recurrence-free survival (RFS) in early breast cancer (BC): Results from the FinHER 
trial. J Clin Oncol 30
24. Desmedt C, Majjaj S, Kheddoumi N et al. (2012) Characterization and clinical evaluation 
of CD10+ stroma cells in the breast cancer microenvironment. Clin Cancer Res 18: 1004-14
Livre 1.indb   78 17/10/2012   09:31:46


Définition biologique de l’agressivité  tumorale  : les signatures biologiques peuvent-elles être utilisées en pratique clinique ?

http://documents.irevues.inist.fr/bitstream/2042/50923/1/SFSPM_2012_72.pdf

Définition biologique de l’agressivité tumorale : les signatures biologiques peuvent-elles être utilisées en pratique clinique ?

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

I-Revues