Cuvier, C.

Eskenazy, S.

Espié, M.

Giacchetti, S.

Hamy, A. S.

Société française de sénologie et de pathologie mammaire, FRA (Organiser of meeting)

I-Revues

32es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 2010248
L’ aménorrhée garde-t-elle encore une valeur 
pronostique en 2010 ?
Does amenorrhea still have a prognosis value in 2010?
Mots-Clés : Cancer du sein – Chimiothérapie – Pronostic.
Keywords: Breast cancer – Amenorrhea – Prognosis.
M. Espié*, A.S. Hamy*, S. Eskenazy*, C. Cuvier*, S. Giacchetti*
* Centre des maladies du sein, hôpital Saint-Louis, Paris. 
Il y a 30 ans, la guerre faisait rage entre les tenants de la chimiothérapie et les tenants de l’ hormonothérapie. Les uns voyaient dans l’ hormonothérapie un traitement presque homéopathique pour endocrinologues et radiothérapeutes, qui avaient 
peur de la chimiothérapie et qui ne savaient pas la manipuler ni en gérer les effets 
indésirables. Les autres ne voyaient dans la chimiothérapie que sa toxicité, l’ alopécie 
les aplasies fébriles, et ne voulaient pas en entendre parler, notamment chez les femmes 
ménopausées, ajoutant même que la chimiothérapie ne fonctionnait que parce qu’ elle 
induisait une castration et donc qu’ elle avait essentiellement un rôle antihormonal ; la 
preuve : elle fonctionnait mieux chez les femmes non ménopausées.
L’ efficacité de la castration a été démontrée par les méta-analyses et notamment 
celle de 2005 regroupant 12 essais randomisées ayant inclus 2 101 patientes de moins 
de 50 ans. À 15 ans de suivi, le taux de rechute était de 47,3 % versus 51,6 %, soit un gain 
de 4,3 % (p = 0,00001). Le taux de mortalité était de 40,3 % versus 43,5 %, soit un gain 
de 3,2 % (p = 0,004) [1]. En termes de rechutes, l’ ajout de la castration à une chimio-
thérapie dans cette méta-analyse n’ apporte pas de bénéfice statistiquement significatif. 
Quant à l’ ajout des analogues, il n’ y a également pas de bénéfice démontré (aucun après 
40 ans, et une tendance favorable avant 40 ans : 8,1 % versus 11,9 %). Il n’ y a aucun 
bénéfice en termes de survie globale dans les deux cas. Dans les essais de castration 
et les essais d’ analogues LHRH + chimiothérapie versus chimiothérapie seule, il n’ y a 
aucun bénéfice quant à l’ ajout de ces modalités d’ hormonothérapie. Un essai randomisé 
32es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 2010 249
Les dilemmes des traitements médicaux
“moderne” allait d’ ailleurs dans le même sens (2), ne montrant aucun bénéfice à l’ ajout 
de la castration ou de la suppression ovarienne à une chimiothérapie ou à une chimio-
thérapie + tamoxifène (HR = 0,95 ; IC95 : 0,81-1,12). 
La chimiothérapie, en revanche, apporte un bénéfice supplémentaire lorsqu’ elle est 
ajoutée à l’ hormonothérapie chez les femmes préménopausées. La méta-analyse de 
l’ Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCT) a montré qu’ un traitement 
avec 6 mois de polychimiothérapie incluant des anthracyclines réduisait le taux annuel 
de mortalité d’ environ 38 % (± 5 %) pour les femmes de moins de 50 ans et de 20 % pour 
les femmes de 50 à 69 ans, et ce indépendamment de l’ utilisation de tamoxifène (1).
Aucune étude, cependant, n’ était très claire quant à l’ amélioration du pronostic chez 
les patientes rendues aménorrhéiques par la chimiothérapie. Bonadonna affirmait que le 
traitement avec un CMF mené de manière optimale ne donnait pas de meilleurs résultats 
chez les femmes rendues aménorrhéiques que chez les autres (3). Pour cet auteur, 
l’ important était la dose et non l’ aménorrhée, en pré- comme en post-ménopause.
En fait, la chimiothérapie bénéficie aux patientes avec une tumeur RE+ et RE– alors 
que l’ hormonothérapie n’ a pas d’ action sur les tumeurs RE–. La chimiothérapie exerce 
une action cytotoxique indépendamment de l’ hormonosensibilité de la tumeur et les 
méta-analyses vont dans le même sens, montrant une efficacité plus importante en cas 
d’ utilisation conjointe des deux modalités (4, 5).
Une des grandes difficultés dans l’ analyse des publications tient à la définition de 
l’ aménorrhée ou de la ménopause chimio-induite et du moment de son appréciation. 
On sait bien actuellement, surtout en y faisant d’ autant plus attention avec les inhibiteurs 
de l’ aromatase, que des patientes récupèrent une fonction ovarienne en 6 mois, 18 mois 
ou 24 mois, voire plus, alors qu’ elles étaient en aménorrhée pendant la chimiothérapie 
ou à l’ arrêt de celle-ci. Dans de nombreuses publications, cette appréciation n’ a pas été 
prospective mais rétrospective, et sujette à de nombreux biais.
L’ équipe canadienne de Pritchard (6) milite en faveur de l’ action de la chimiothérapie 
de par son rôle sur la fonction ovarienne. Cette équipe a conduit une étude rétro spective 
au sein d’ un protocole comparant CMF et FEC. Chez les 442 patientes reprises sur les 
716 patientes de l’ étude, un taux d’ aménorrhée plus important a été observé sous FEC 
à 6 mois : RR = 1,2 (1,0-1,3) alors qu’ il n’ y avait plus de différence à 12 mois. Chez les 
patientes RE+, l’ aménorrhée à 6 mois n’ était pas associée à une différence de pronostic ; 
en revanche, on notait une différence en cas d’ aménorrhée à 12 mois, tant en survie sans 
rechute (HR : 0,51; IC95 : 0,32-0,82 ; p = 0,005) qu’ en survie globale (HR : 0,40 ; IC95 : 
0,22-0,72 ; p = 0,0002). Il faut noter qu’ il existait également une tendance à un bénéfice 
pour les patientes RE– ; l’ aménorrhée pourrait être un marqueur intermédiaire de doses 
efficaces de chimiothérapie.
L’ International Breast Cancer Study Group (IBCSG), qui a pris la suite du 
Ludwig Group, milite également en faveur de l’ action de la chimiothérapie pour son 
rôle hormonal. Dans un essai publié en 2006 (7), l’ IBCSG a montré un bénéfice de 
l’ aménorrhée chez les patientes N+ RH+ (HR : 0,61 ; IC95 : 0,44-0,86), l’ aménorrhée étant 
32es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 2010250
M. Espié, A.S. Hamy, S. Eskenazy, C. Cuvier, S. Giacchetti
définie comme un arrêt des règles pendant les 15 mois après la randomisation, ce qui peut 
sembler surprenant. Dans un autre essai (8) conduit pour tester l’ efficacité d’ une chimio-
thérapie intensive par rapport à une chimiothérapie conventionnelle chez 344 patientes, 
la même équipe met en évidence que seules les patientes RE+ avaient bénéficié de l’ inten-
sification. Aucun effet pronostique de l’ aménorrhée n’ a cependant été mis en évidence.
Récemment, Swain et al. (9) ont rapporté un essai sur la place du docétaxel, la durée 
du traitement et l’ aménorrhée chez des patientes N+. L’ aménorrhée a été définie comme 
un arrêt des règles d’ au moins 6 mois dans les 24 mois suivant la randomisation. Il a été 
observé un bénéfice en survie sans rechute (p < 0,001) et en survie globale (p = 0,04) chez 
les patientes rendues aménorrhéiques. Ce bénéfice a été observé indépendamment du 
caractère RH+ ou RH– de la tumeur, ce qui pourrait faire penser que l’ action observée 
n’ est pas principalement médiée par un rôle hormonal mais peut-être plutôt le reflet 
d’ une plus grande efficacité de la chimiothérapie en raison de différences de métabo-
lisme interindividus. Il faut noter qu’ il a été observé une corrélation entre l’ aménorrhée 
chimio-induite et la leucopénie chimio-induite (10).
Conclusion
La question n’ est pas celle du bénéfice de la chimiothérapie ou de la ménopause 
chimio-induite mais consiste à savoir qui bénéfice de quoi, quelle est l’ importance du 
bénéfice et à quel coût. L’ hétérogénéité du cancer du sein est aujourd’ hui bien admise, y 
compris au sein des tumeurs RE+, certaines étant par exemple CerbB2+ et d’ autres non, 
ou RP+ et d’ autres non (11). Les études génomiques tentent de démembrer ce groupe 
des tumeurs RE+ pour savoir quelles sont les patientes qui vont vraiment bénéficier de 
la chimiothérapie dans ce sous-groupe. Indépendamment de l’ aménorrhée, la chimio-
thérapie apporte un bénéfice de 25 % en valeur absolue en termes de survie sans rechute, 
contre 3 à 5 % sans sélection de population par ces critères (12, 13). Une méta-analyse a 
mis en évidence que la forte expression des gènes de prolifération associée à une tumeur 
RE+ était prédicitive de la réponse à la chimiothérapie, suggérant que, dans ce sous-
groupe, l’ efficacité de la chimiothérapie est liée à sa toxicité plutôt qu’ à un effet de type 
castration (Desmedt C, Clin Cancer Res 2008;14:5158-65). Il sera sans doute possible, à 
l’ avenir, de définir a contrario les patientes qui bénéficieront d’ une hormonothérapie 
optimale (castration + anti-œstrogènes). 
Deux essais (SOFT et TEXT) se poursuivent sur la place de la suppression ovarienne. 
Cependant, ces essais ne répondront pas à la question de savoir si l’ hormonothérapie 
seule peut remplacer la chimiothérapie associée à l’ hormonothérapie chez certaines 
patientes jeunes, et d’ autres essais seront nécessaires pour traiter cette question. Les 
essais comme TAILOR ou MINDACT permettront de mieux identifier les tumeurs 
sensibles à tel ou tel traitement.
En attendant les résultats des essais prospectifs, la chimiothérapie associée à l’ hormo-
nothérapie reste le standard chez les patientes jeunes RE+ (14).
32es Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 2010 251
Les dilemmes des traitements médicaux
Références bibliographiques
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Does amenorrhea still have a prognosis value in 2010?

http://documents.irevues.inist.fr/bitstream/2042/38727/1/SFSPM_2010_248.pdf

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