Namer, M.

I-Revues

Historique de la prévention
du cancer du sein en France
La prévention primaire des cancers du sein :
une histoire à raconter
The breast cancer prevention story
Mots-clés : Cancer du sein – Prévention – Antiœstrogènes.
Keywords: Breast cancer – Prevention – Antiestrogens.
M. Namer*
Entre 1980 et 2000, les épidémiologistes ont constaté que le nombre de nou-veaux cancers diagnostiqués annuellement augmentait de façon inquiétante.Si on se focalise sur les cancers de la femme, l’incidence est passée de 73 000
en 1980 à 117 000 en 2000, soit une augmentation de 60 % due en partie à l’aug-
mentation de la population (13 %) et en partie à son vieillissement (14 %). Le risque
spécifique de cancérisation n’augmente en fait que de 35 %, ce qui est quand même
préoccupant.
Durant la même période, le nombre de cancers du sein passe de 25 000 à 45 000,
soit une augmentation de 80 % en 20 ans (4 % par an). Ce pourcentage annuel est
certes moins important que celui des cancers du poumon, mais il correspond à peu
près au double de celui des cancers du côlon.
L’analyse de l’épidémiologie analytique des cancers du sein a montré depuis long-
temps que le risque pour une femme de présenter un cancer du sein dans sa vie est
inégalement réparti. Ce risque augmente avec l’âge et lors des circonstances gynéco-
obstétricales qui dénotent une situation d’hyperœstrogénie endogène ou exogène :
puberté précoce et/ou ménopause tardive, nulliparité, première grossesse tardive, prise
d’hormones de substitution de la ménopause.
* Groupe Saint-George, Nice.
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L’observation de l’histoire naturelle de ces cancers a montré aussi qu’une femme
ayant eu un cancer du sein présente un risque de cancer du sein controlatéral mul-
tiplié par 5.
Enfin, au début des années 90, un état de risque beaucoup plus puissant que ceux
que nous venons d’évoquer a été ajouté, avec la découverte des deux gènes BRCA1
et BRCA2 dont la transmission génétique de mutation s’est avérée être le facteur le
plus puissant. Il est apparu évident, à cette période, que la maîtrise de cette pathologie
devait commencer par la prise en charge des situations les plus fréquemment expo-
sées, comme l’est le sein controlatéral.
Remontons dans le temps pour jeter un œil sur l’évolution des traitements prescrits
dans les cancers du sein. Dès 1962, Jensen décrit les récepteurs d’œstrogènes et intro-
duit la notion d’hormono-dépendance. En 1967, Walpole publie ses travaux sur un
nouvel antiœstrogène, le ICI 46 474, qui présente un pouvoir de contraception chez
le rat. Il évoque pour la première fois une possible action antiœstrogénique clinique.
En 1971, Mary Cole, du Christie Hospital de Manchester, conduit le premier travail
d’évaluation de cette molécule, appelée “tamoxifène”, sur les cancers du sein métas-
tatiques, confirmant l’efficacité et l’excellente tolérance de ce produit. Le tamoxifène
obtient l’autorisation d’utilisation pour les cancers du sein métastatiques en 1977,
puis en situation adjuvante en 1985. Il est d’abord utilisé chez les patientes méno-
pausées N+ associé à la chimiothérapie, puis seul (à partir de 1986). En 1989, l’indi-
cation est étendue aux femmes préménopausées ayant des récepteurs d’œstrogènes
positifs, et en 1990, aux patientes N–.
De nombreux essais thérapeutiques ont voulu confirmer les premiers résultats du
tamoxifène en situation adjuvante, ce qui a conduit Peto à proposer en 1984 le
concept de la méta-analyse, qu’il renouvellera tous les 5 ans. La publication des pre-
mières méta-analyses évaluant l’impact des traitements adjuvants a mis en évidence
que la prise quotidienne de 20 mg de tamoxifène améliorait de manière significative
la survie sans rechute et la survie générale des patientes traitées et était responsable
d’une baisse importante du taux des cancers du sein controlatéral. Le tamoxifène
était donc capable de contrôler une situation à risque par excellence, représentée par
le sein controlatéral. La baisse du taux de cancer dans le sein controlatéral était
globalement de 40 % et dépendait en fait de la durée de la prise de tamoxifène
(< 2 ans : – 26 %, 2 ans : – 37 %, > 2 ans : – 54 %). Avec une prise d’une durée supé-
rieure à 2 ans, la réduction du risque obtenue était aussi importante pour les femmes
non ménopausées que pour les femmes ménopausées.
Ces résultats sur le taux de cancer du sein controlatéral conduisirent à penser que
la prise de 20 mg de tamoxifène chez une population à risque pouvait expliquer une
baisse du nombre de nouveaux cancers. Néanmoins, les études adjuvantes ont montré
que le tamoxifène était également responsable d’effets secondaires, dont certains effets
indésirables (augmentation du nombre de cancers de l’endomètre, bouffées de cha-
leur, accidents thrombo-emboliques), et d’autres bénéfiques (amélioration de la
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La prévention primaire des cancers du sein : une histoire à raconter
densité minérale osseuse, baisse du taux de cholestérol). Cette conjonction d’effets
bénéfiques a laissé penser un moment que ce produit était miraculeux, puisqu’il
pouvait provoquer une diminution du nombre de cancers du sein, associé à une
baisse du taux de cholestérol et à une amélioration de la densité osseuse pour les
femmes ménopausées.
Ces résultats méritaient d’être confirmés par des études de plus grande échelle,
définies ainsi : 5 000 femmes traitées, 5 000 femmes contrôle, 15 à 20 ans de suivi,
25 % de réduction du taux de cancer du sein. C’est Trevor Powles, du Royal Marsden
Hospital de Londres, qui initie en 1990 une étude de phase II, où il prescrit 20 mg
de tamoxifène à 200 femmes à risque âgées de 35 à 65 ans. Devant la bonne tolérance,
il lancera en 1994 une étude randomisée, incluant environ 2 500 femmes pré- et
postménopausées appartenant à une catégorie à risque plus élevé, comparant tamoxi-
fène (20 mg/jour pendant 8 ans) et placebo. Les résultats de cette étude ont confirmé
la bonne tolérance de l’antiœstrogène illustrée par une bonne compliance et ont
retrouvé des troubles de la coagulation, une amélioration de la densité osseuse et une
chute du cholestérol, surtout dans sa forme LDL. La surveillance de l’utérus et des
ovaires par l’échographie – de plus en plus performante – montre une augmentation
de la fréquence des kystes des ovaires chez la femme non ménopausée et de l’hyper-
trophie de l’endomètre chez la femme ménopausée. L’analyse de l’incidence des can-
cers du sein ne montrait en revanche aucune influence du tamoxifène, avec 34 cancers
survenus dans le groupe traité et 36 dans le groupe placebo.
Ces résultats préliminaires ont néanmoins mis l’accent sur les effets secondaires
utérins du tamoxifène, ce qui a motivé la mise en place de l’essai italien réalisé par
Veronesi et Costa, du Centre anticancéreux de Milan. Les femmes n’étaient pas recru-
tées sur le fait qu’elles avaient un risque élevé de cancer du sein mais sur le fait
qu’elles avaient eu une hystérectomie, et donc qu’elles ne pouvaient pas avoir de
complications utérines secondaires à la prise de tamoxifène. À cause des difficultés
dans le recrutement, cette étude n’a débuté qu’en octobre 1992, incluant
5 408 femmes âgées de 35 à 70 ans, qui se voyaient proposer soit 20 mg de tamoxifène,
soit l’abstention. Comme l’hystérectomie était souvent associée à une ovariectomie,
le niveau de risque de ces femmes était plutôt abaissé. Le nombre de cancers du sein
n’était pas différent dans le bras traité (19 cas) et dans le bras sans tamoxifène (22 cas).
Ces deux résultats négatifs ont conduit à proposer des essais de plus grande enver-
gure, pour lesquels le nombre de femmes incluses devait être calculé dans le but de
pouvoir démontrer l’influence préventive de ce produit par une diminution substan-
tielle du nombre de cancers du sein nouvellement survenus. Le groupe américain
National Surgery Adjuvant Breast Project (NSABP), présidé par Bernard Fisher, était
jusque-là spécialisé dans les études en situation adjuvante (études NSABP-1,
NSABP-2, etc.). En 1992, le NSABP prévoit de lancer un essai prospectif à visée de
prévention : le Breast Cancer Prevention Trial. Cet essai nommé “P1” est réservé aux
femmes à risque élevé ; le risque est calculé suite aux réponses données à un ques-
tionnaire et analysées par un logiciel mis au point par Gail, mêlant des informations
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sur l’âge, les antécédents familiaux, le contexte gynéco-obstétrical et de possibles
biopsies réalisées pour une imagerie non significative mais révélant une hyperplasie.
Le résultat de ce calcul est donné sous une forme chiffrée 1, suivi du taux de risque
de cancer du sein durant les 5 années suivantes. Un résultat d’au moins 1,60 est
nécessaire pour valider le recrutement. Le logiciel est distribué à grande échelle à
toutes les équipes de sénologie des États-Unis et d’Europe, sous la forme d’une petite
calculette. Les gestionnaires du NSABP prévoient de comparer la prise de 20 mg de
tamoxifène à un placebo et calculent qu’il faudra recruter 16 000 femmes pour espérer
démontrer une action de prévention.
En 1991, lors d’un congrès sur la durée de la prise du tamoxifène en situation
adjuvante, les résultats des comparaisons indirectes publiés dans la dernière méta-
analyse pouvaient faire penser que ce produit pourrait être prescrit à vie ou jusqu’à
la première récidive. Un bureau s’est alors constitué, réunissant Fisher pour les États-
Unis, Baum pour le Royaume-Uni et moi-même (Namer) pour la France. Fisher a
rapporté les réactions adverses que son essai a suscité aux États-Unis [1] et a expliqué
qu’il avait dû promettre d’arrêter l’essai et de lever l’aveugle si un résultat positif
ou négatif apparaissait. Baum et moi-même étions chargés de monter un essai équi-
valent en Europe, dénommé IBIS-I. Les deux essais ont été réalisés. Les résultats du
P1 ont été publiés en avril 1998 par le NCI et le NSABP sur Internet (une première
en oncologie !), puis en septembre dans la revue Journal of the National Cancer
Institute. Les résultats étaient positifs, avec une diminution de 45 % des cancers
invasifs et non invasifs. Ce bénéfice est retrouvé quels que soient l’âge et le niveau
de risque. Le chiffre passe à 69 % si on considère uniquement les tumeurs hor-
mono-dépendantes et persiste tout au long du suivi. Fisher applique donc sa pro-
messe et arrête l’étude sans attendre la fin du recrutement, qui n’avait intéressé que
13 338 personnes. Il lève l’aveugle et donne le tamoxifène à toutes les femmes qui
le souhaitent. Du coup, il sera impossible de calculer la survie respective des deux
populations.
Les effets secondaires bénéfiques ne sont malheureusement pas au rendez-vous :
la différence de fractures ostéoporotiques n’atteint pas un niveau significatif suffisant.
Il n’y a aucun bénéfice pour les infarctus du myocarde, ni pour les angors ou les
coronaropathies. Les effets secondaires indésirables sont présents, avec davantage de
cancers de l’endomètre, de thromboses veineuses profondes, d’embolies pulmonaires,
et légèrement plus de cataractes. La mesure de la qualité de vie ne montre pas de
différence entre les deux populations, bien que des bouffées de chaleur plus fréquentes
et plus profondes étaient rapportées dans la population traitée. Les effets indésirables
surviennent principalement chez les femmes ménopausées ; les femmes préménopau-
sées n’ont que les avantages de la prévention, sans subir les ennuis des effets
indésirables.
L’essai anglais a été réalisé. En France, la Fédération nationale des centres de lutte
contre le cancer et la SFSPM refusent, après de nombreuses réunions, la participa-
tion française, essentiellement en raison des effets clonid-like du tamoxifène chez la
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femme jeune. Un numéro du Bulletin du cancer a été alors entièrement consacré à
la problématique de la prévention médicamenteuse. D’avril 1992 à mars 2001,
7 154 femmes âgées de 35 à 70 ans sont incluses. Elles reçoivent 20 mg de tamoxi-
fène pendant 5 ans ou un placebo. Leur niveau de risque était multiplié de 2 à 10.
Les premiers résultats furent publiés dans le Lancet en 2002 et actualisés dans le
Journal of the National Cancer Institute en 2007 avec 8 ans de suivi : l’incidence de
cancer du sein a été abaissée de 27 % dans le groupe traité (195 versus 142 ; p = 004),
avec une réduction plus importante durant les 5 premières années (32 %) par rap-
port aux années suivantes (18 %). Il semble que les femmes sous THS durant le
traitement préventif n’ont pas de bénéfice suite à la prise de tamoxifène. Les effets
secondaires dus à la prise de l’antiœstrogène se retrouvent comme dans les autres
essais : augmentation du risque relatif de 55 % pour les cancers de l’endomètre (17
versus 11) et de 72 % pour les évènements thromboemboliques (117 versus 68) pour
les patientes du groupe traité ; pas de différence dans les événements cardio-vas-
culaires ou osseux ; davantage de bouffées de chaleur et un peu plus de cataractes
chez les personnes traitées.
Cet essai est le seul à avoir été mené jusqu’à son terme, avec un nombre suffisant
de personnes incluses. Il est donc le seul à pouvoir nous informer sur l’influence du
tamoxifène préventif sur la survie, seule donnée vraiment importante. Malheureuse-
ment, les résultats n’ont pas du tout correspondu à nos espoirs : il y a eu davantage
de décès dans le bras tamoxifène (65 cas) comparé au bras placebo (56 cas) ; il n’y a
pas de différence entre les deux bras si on prend en considération les seuls décès dus
au cancer du sein (13 versus 11). À ce stade, on a le sentiment d’être un peu dans
une impasse... Toutes les études utilisant le tamoxifène n’ont montré aucune diffé-
rence entre les populations traitées et non traitées, aussi bien pour le nombre de
nouveaux cancers du sein que pour la survie.
Un autre antiœstrogène non stéroïdien, le raloxifène, est en cours d’évaluation
depuis quelques années. À côté de sa fonction antiœstrogénique, il se caractérise par
une action agoniste puissante sur le squelette favorisant la densité osseuse et par un
manque d’action sur l’utérus. C’est d’ailleurs pour son influence sur le métabolisme
osseux qu’il est impliqué dans un essai à trois bras (essai MORE) évaluant le bénéfice
de la prise de 0 mg, 60 mg ou 120 mg sur la densité osseuse. Après le constat de
l’action préventive du tamoxifène, les investigateurs de cet essai ont décidé de compta-
biliser a posteriori le nombre de cancers du sein qui seraient survenus dans les trois
bras. Deux informations viennent confirmer l’existence d’une relation entre cette
molécule et le cancer du sein :
– dans la population des femmes non traitées, le nombre de cancers du sein
détectés est proportionnel au taux circulant d’œstradiolémie ;
– dans les deux populations traitées avec le raloxifène, le risque relatif de cancer
du sein diminue de 75 % environ. Il n’a pas été signalé d’augmentation des événe-
ments utérins. La baisse semble plus importante que celle obtenue avec le tamoxifène,
mais ces patientes ostéoporotiques n’avaient qu’un risque modéré.
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L’action préventive puissante de cet antiœstrogène associée à la protection de
l’utérus a été la motivation principale pour lancer le deuxième essai de prévention
du NSABP, l’essai P2 ou essai STAR, qui compare en double aveugle 20 mg de tamoxi-
fène versus 60 mg de raloxifène. Près de 20 000 femmes ménopausées ont été incluses.
Les résultats ont été publiés dans le Journal of American Medical Association en mars
2007 : la comparaison des cancers du sein survenus dans les deux bras ne montre
pas de grandes différences, avec un peu moins de carcinomes non invasifs dans le
bras tamoxifène (57 versus 80) et un chiffre identique de carcinomes invasifs (163
versus 168). Comme attendu, il y a eu moins de cancers de l’utérus (36 versus 23) et
moins de cataractes (12,3 versus 9,7 pour 1 000 femmes par année) dans le bras
raloxifène. Aucune différence n’a été mise au jour pour les autres effets secondaires
(manifestations thromboemboliques ou fractures osseuses). En conclusion, cet essai
n’apporte pas de précisions supplémentaires, ni sur la fiabilité du principe de la
prévention hormonale, ni sur le choix de la meilleure hormonothérapie. Le nombre
de cancers du sein continuait d’augmenter inexorablement ; en 2003, il dépassait
49 000.
C’est de l’Australie que sont arrivées les premières lueurs d’espoir. Pour la première
fois, on notait que le nombre de cancers du sein diminuait. Cette tendance a été
confirmée aux États-Unis, puis en Nouvelle-Zélande, au Canada, en Allemagne, et
enfin, en France. Cette baisse est significative et se reproduit régulièrement depuis
2005. Elle aurait rempli de joie tous ceux qui l’avaient espérée avec les antiœstrogènes.
Comme elle ne survient que chez les femmes ménopausées, elle est attribuée à la
baisse de l’utilisation de l’hormonothérapie de substitution de la ménopause, bien
que cela reste à prouver. Elle a aussi l’avantage de n’être accompagnée d’aucun effet
secondaire dû à un quelconque traitement.
Voilà donc l’histoire de la prévention hormonale des cancers du sein. Comme
toutes les histoires, elle a connu beaucoup de rebondissements. Aucune des hypo-
thèses analysées, et sur lesquelles reposaient nos espoirs, ne s’est révélée exacte. Mais,
comme dans les contes de fées, la fin est heureuse et, en définitive, c’est la seule chose
qui compte.
Références bibliographiques
[1] A. Lesur. Cours francophone sur le cancer du sein de Saint-Paul-de-Vence. Springer, 2001:1-18.
[2] Fisher B, Costantino JP, Wickerham D et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report
of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P1 Study. JNCI 1998;90:1371-88.
Voir aussi la bibliographie et les données des études citées dans l’article très complet de Bruno
Cutuli.
30 es journées de la SFSPM, La Baule, novembre 2008 43
La prévention primaire des cancers du sein : une histoire à raconter


The breast cancer prevention story

http://documents.irevues.inist.fr/bitstream/2042/34702/1/SFSPM_2008_38.pdf

The breast cancer prevention story

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