Andre, F.

Berrada, N.

I-Revues

31es Journées de la SFSPM, Lyon, novembre 200946
Quel est l’ apport de la biologie pour les patientes ?
Prédicteurs génomiques dans le cancer du sein :  
état des lieux, limites et perspectives
Gene expression predictors in breast cancer: current status, limitations and perspectives
Mots-clés : Prédicteurs génomiques – Cancer du sein – Puce à ADN.
Keywords: Gene expression predictors – Breast cancer – DNA array.
N. Berrada*, F. André*
Le.cancer.du.sein.est.à.la.fois.la.première.cause.de.décès.par.cancer.chez.la.femme.en.Occident.et.l’.un.des.cancers.les.plus.fréquemment.guéris..Les.mammographies.de.dépis-
tage.ont.conduit.ces.dernières.années.à.l’.augmentation.du.taux.
de.cancer.<.2.cm.sans.envahissement.ganglionnaire..Chez.ces.
patientes,.le.risque.de.récidive.à.10.ans.selon.Adjuvant!Online.
est.de.14.à.29.%.après.chirurgie.seule.et.le.bénéfice.absolu.de.la.
chimiothérapie.est.de.2.à.16.%..Ce.fait.montre.que.la.plupart.des.
patientes.ne.bénéficient.pas.des.traitements.adjuvants.et.suggère.
que.les.prédicteurs.pronostiques.pourraient.identifier.les.patientes.
qui.ne.nécessitent.pas.de.chimiothérapie.adjuvante..Cependant,.
le.développement.de.ces.prédicteurs.en.dehors.des.règles.de.
l’.Evidence based medicine.risquerait.d’.entraîner.un.sous-trai-
tement.pour.des.milliers.de.femmes..Durant.les.dernières.décen-
nies,.plusieurs.drogues.ont.montré.leur.efficacité.dans.le.cancer.
du.sein..Par.exemple,.en.cas.d’.envahissement.ganglionnaire,.la.
patiente.reçoit.une.chimiothérapie.à.base.d’.anthracyclines.et.de.
taxanes.suivie.d’.une.hormonothérapie.si.ER+,.et.de.trastuzumab.
en.cas.de.surexpression.de.l’.HER2..Même.si.elle.est.actuellement.
prouvée.comme.étant.le.régime.le.plus.efficace.dans.la.population.
générale,.cette.approche.“tout-en-un”.présente.quelques.limites.:
.– chaque.drogue.incluse.dans.un.protocole.de.chimiothérapie.est.
administrée.de.façon.sous-optimale.pour.les.cas.sensibles.;
.– les.quelques.patients.très.sensibles.à.une.drogue.donnée.vont.
recevoir.des.traitements.supplémentaires.non.nécessaires.;
.– l’.accumulation.de.traitements.ne.sera.pas.contreproductive.si.
les.patientes.hautement.sensibles.ont.été.identifiées..
Ces.considérations.génèrent.l’.hypothèse.que.l’.identification.
de.prédicteurs.moléculaires.d’.efficacité.d’.une.drogue.pourrait.
améliorer.le.pronostic.et.diminuer.le.coût.et.les.toxicités.
Cette.introduction.souligne.le.besoin.de.deux.types.différents.
de.prédicteurs.moléculaires.:.les.prédicteurs.pronostiques.et.les.
prédicteurs.de.sensibilité.d’.une.drogue..
Prédicteurs moléculaires  
basés sur les puces à ADN :  
principes et applications cliniques
Principe des puces à ADN ou microarrays 
Le.concept,.les.différentes.approches.et.les.techniques.de.l’.ADN.
microarrays.ont.déjà.été.largement.décrits.(1)..La.technique.repose.
sur.une.hybridation.précise.de.brins.d’.ADN.avec.leurs.ARNm.
correspondants..La.puce.peut.être.soit.une.puce.génome.entier,.
soit.une.puce.programmée.pour.répondre.à.une.question.précise.
(MammaPrint®).[2]..La.technologie.de.puces.à.ADN.a.permis.de.
construire.un.prédicteur.multigène.appelé.“signature.génomique”..
Ces.signatures.s’.appuient.sur.la.différence.d’.expression.de.gènes.
entre.deux.situations.qui.sont.destinées.à.prédire.le.pronostic.ou.
la.réponse.à.un.traitement.donné..Durant.les.dernières.années,.
quelques.réserves.ont.été.soulevées.quant.à.la.manière.dont.les.
puces.à.ADN.sont.utilisées.pour.concevoir.des.prédicteurs.opti-
maux.(3)..Les.deux.critiques.les.plus.fréquentes.concernent.le.
nombre.d’.événements.inclus.dans.les.sets.d’.entraînement.et.la.
stabilité.de.la.valeur.prédictive.d’.une.signature.génomique.(4),.
ainsi.que.la.valeur.ajoutée.d’.une.signature.moléculaire.comparée.
à.un.score.histoclinique.optimal.(3)..
Applicabilité clinique 
Plusieurs.critiques.ont.été.soulevées,.dont.la.plupart.ont.
été.abordées.dans.le.projet.de.contrôle.qualité.des.microarrays.
(MAQC).[5]..La.première.est.en.relation.avec.la.réalisation.de.
la.quantification.de.l’.expression.du.gène..Le.projet.MAQC.a.
montré.un.haut.degré.de.corrélation.entre.la.RT-PCR.quantita-
tive.et.l’.expression.du.gène.par.puces.à.ADN..Dans.une.étude.
sur.le.cancer.du.sein,.on.a.observé.un.haut.degré.de.corrélation.
entre.ESR1.et.le.niveau.d’.expression.du.gène.ERBB2/HER2.avec.
l’.immunohistochimie.de.ER.et.HER2..Cela.suggère.que.les.puces.
à.ADN.sont.une.technologie.réalisable.pour.évaluer.le.niveau.
d’.expression.du.gène...
L’.autre.critique.est.la.reproductibilité.interlaboratoire..Le.projet.
MAQC.a.comparé.les.mesures.d’.expression.génomique.de.deux.
échantillons.d’.ARN.et.a.démontré.une.cohérence.intraplateforme.
et.une.concordance.interplateforme..Un.autre.point.concerne.le.
processus.préanalytique..Pour.être.éligible.pour.l’.hybridation.après.
* Unité de pathologie mammaire, département d’ oncologie médicale et 
UPRES EA03535, institut Gustave-Roussy, Villejuif.
31es Journées de la SFSPM, Lyon, novembre 2009 47
Prédicteurs génomiques dans le cancer du sein : état des lieux, limites et perspectives
un.seul.tour.d’.amplification,.il.est.recommandé.d’.avoir.un.ARN.de.
haute.qualité.et.un.pourcentage.minimal.de.cellules.tumorales.dans.
l’.échantillon..La.double.amplification.et.la.cytoponction.peuvent.
être.une.solution..
Au.final,.les.ADN.microarrays.sont.fiables.pour.mesurer.le.
niveau.d’.expression.génomique.de.manière.reproductible.et.
peuvent.être.considérées.comme.“prêts.à.l’.emploi”.dans.les.essais.
prospectifs.(6).
Signature des gènes pronostiques
Plusieurs.signatures.génomiques.pronostiques.ont.été.dévelop-
pées,.utilisant.soit.la.démarche.top-down,.soit.l’..approche.basée.
sur.l’.hypothèse.(7)..L’.institut.néerlandais.du.cancer.à.Amsterdam.
et.Rosetta.ont.été.les.premiers.à.construire.un.profil.d’.expression.
génomique.en.utilisant.l’.approche.top-down.pour.identifier.des.
marqueurs.pronostiques.largement.applicables..En.utilisant.la.
plateforme.de.microarray.Agilent®,.ils.ont.généré.ce.prédicteur.en.
s’.appuyant.sur.une.liste.de.231.gènes.exprimés.de.façon.différente.
entre.les.tumeurs.de.patients.non.métastatiques.et.les.tumeurs.de.
patients.métastatiques..Il.faut.souligner.que.la.récidive.métastatique.
a.été.choisie.pour.être.observée.<.5.ans.après.le.diagnostic,.quand.
les.caractéristiques.cliniques.n’.étaient.pas.prises.en.compte.lors.de.
la.conception.et.quand.la.phase.de.conception.a.inclus.un.grand.
nombre.de.cas.(n.=.78).et.d’.événements.(n.=.44)..Sa.validation.a.
montré.que.MammaPrint®.avait.une.valeur.pronostique.signifi-
cative.(HR.pour.les.métastases.à.distance.:.2,32)..La.sensibilité.et.
la.spécificité.à.prédire.le.décès.par.cancer.du.sein.à.10.ans.étaient.
de.0,84.(0,73-0,92).et.de.0,42.(0,36-0,48),.alors.qu’.Adjuvant!Online,.
avec.la.même.sensibilité.de.0,82.(0,71-0,90),.a.une.spécificité.infé-
rieure.à.0,29.(0,23-0,35)..Un.essai.prospectif.de.validation.est.en.
cours.(MINDACT.trial).[6].
Un.exemple.de.conception.d’.une.signature.génomique.utilisant.
la.démarche.guidée.par.une.hypothèse.est.l’.étude.rapportée.par.
Sotiriou.et.al..(8),.qui.s’.étaient.focalisés.sur.le.grade.histologique.
et.avaient.développé.un.score.de.97.gènes.appelé.“Gene expression 
Grade Index” (GGI)..Ces.gènes.étaient.essentiellement.impliqués.
dans.la.régulation.du.cycle.cellulaire.et.la.prolifération.et.étaient.
différemment.exprimés.entre.les.cancers.du.sein.de.haut.et.de.bas.
grades..Le.GGI.était.capable.de.reclasser.les.tumeurs.de.grade.2.
entre.deux.groupes.avec.des.pronostics.distincts.
Le.score.de.récurrence.(Oncotype.DX®).a.été.conçu.comme.une.
variable.continue.pour.prédire.le.pronostic.des.patientes.traitées.
par.tamoxifène.dans.l’.essai.du.NSABP-B14.(9)..Cette.signature.
combine.un.score.de.16.gènes.comprenant.ER,.PGR,.HER2.et.
Ki67.et.a.pour.but.d’.identifier.une.population.à.très.bon.pronostic.
pouvant.se.passer.de.la.chimiothérapie.adjuvante..Le.processus.de.
validation.clinique.pour.avoir.un.niveau.de.preuve.I.est.en.cours.
dans.l’.essai.TAILORx.
Plusieurs.critiques,.questions.et.perspectives.ont.été.soulevées.
concernant.les.signatures.génomiques.pronostiques.:
.– la.plupart.des.signatures.ajouteraient.très.peu.d’.informations.en.
comparaison.d’.un.score.histoclinique.optimal.;
.– la.plupart.des.prédicteurs.sont.conçus.à.partir.d’.un.mélange.
de.tumeurs.hétérogènes.;.le.cancer.du.sein.mélangeant.au.moins.
quatre.classes.moléculaires.(7).et.les.événements.oncogéniques.
étant.différents.selon.la.classe,.il.avait.été.suggéré.que.les.prédicteurs.
optimaux.devraient.être.conçus.dans.chaque.classe..Wang.et.al..ont.
développé.une.signature.de.76.gènes.pour.identifier.les.patientes.
à.haut.risque.de.récidive.en.s’.appuyant.sur.des.gènes.identifiés.
séparément.dans.les.tumeurs.ER–.et.ER+ (10).;.
.– certaines.signatures.sont.dépendantes.du.temps.car.elles.sont.
conçues.pour.prédire.la.récidive.<.5.ans,.d’.où.la.nécessité.de.prédic-
teurs.de.récidives.tardives.
Prédicteurs génomiques de sensibilité 
d’ une drogue
Quelques.signatures.ont.été.développées.pour.identifier.les.
patientes.hautement.sensibles.à.une.drogue.spécifique.;.cette.
approche.est.appelée.“pharmacogénomique”..Dans.une.étude.en.
néoadjuvant.avec.un.régime.à.base.de.paclitaxel(T)/FAC,.Hess.et.
al..avaient.identifié.un.prédicteur.de.l’.efficacité.du.T/FAC.(10)..Il.
présentait.une.sensibilité.de.92.%,.une.spécificité.de.71.%.et.une.
meilleure.sensibilité.par.rapport.à.un.score.histoclinique.optimal.
(0,92.versus.0,61)..Une.étude.prospective.de.validation.est.en.
cours..En.plus.des.limites.des.signatures.pronostiques,.une.limite.
de.ces.prédicteurs.tient.au.fait.que.l’.utilisation.d’.un.seul.bras.de.
traitement.en.situation.néoadjuvante.ne.permet.pas.d’.identifier.
de.purs.prédicteurs.spécifiques.de.drogue..Les.essais.randomisés.
comparant.deux.drogues.différentes.peuvent.être.une.solution..
D’.autres.groupes.ont.développé.des.approches.différentes..Lee.et.
al..ont.utilisé.un.panel.de.60.lignées.cellulaires.du.NIH.pour.produire.
des.prédicteurs.de.sensibilité.à.une.drogue.(paclitaxel).[11]. Ils.ont.
démontré.que.lorsqu’.ils.sont.appliqués.à.un.échantillon.restreint,.
ils.prédisent.aussi.la.sensibilité.au.docétaxel.(p.=.0,03).
Des.efforts.sont.aussi.entrepris.pour.identifier.des.prédicteurs.
de.sensibilité.à.l’.hormonothérapie..Dans.deux.études,.les.investi-
gateurs.ont.utilisé.le.concept.d’.activation.des.gènes.régulant.ER,.
associé.à.une.grande.sensibilité.à.l’.hormonothérapie..Symmans.et.
al..ont.conçu.un.prédicteur.incluant.200.sondes.sélectionnées.car.
corrélées.à.l’.expression.d’.ER.(SET index) [12]..Dans.la.première.
cohorte.de.validation,.l’.index.SET.prédit.de.façon.significative.le.
pronostic.des.patientes.traitées.par.tamoxifène.(n.=.211.;.HR.:.0,71.;.
p.=.0,005),.mais.pas.celui.des.patientes.ne.recevant.pas.d’.hormo-
nothérapie.(n.=.174.;.HR.:.0,92.;.p.=.0,19).
Dans.la.seconde.cohorte,.l’.index.SET.était.associé.à.une.réduc-
tion.de.32.%.du.risque.de.récidive.chez.les.patientes.traitées.par.
tamoxifène.(HR.:.0,68.;.p.=.0,01).contre.une.réduction.de.2.%.chez.
les.patientes.non.traitées.(HR.:.0,98.;.p.=.0,81)..
Perspectives
Développement des prédicteurs de seconde 
génération
Les.signatures.génomiques.constituent.un.grand.pas.mais.elles.
se.heurtent.à.certaines.limites.qui.sont.à.l’.origine.du.développement.
de.la.seconde.génération.de.prédicteurs.génomiques..Ces.limites.
sont.résumées.dans.le.tableau.qui.suit,.avec.quelques.solutions.
Perspectives à long terme
Les.puces.à.ADN.ont.l’.avantage.majeur.de.fournir.une.mesure.
de.l’.expression.du.génome.entier..Elles.peuvent.aussi.être.utilisées.
pour.concevoir.des.prédicteurs.pour.le.diagnostic.de.malignité.
31es Journées de la SFSPM, Lyon, novembre 200948
N. Berrada, F. André
(F. André, données non présentées),.les.métastases.spécifiques.
d’.organe,.l’.envahissement.ganglionnaire.et.l’.identification.des.
voies.de.signalisation.et.de.l’.expression.de.cibles.thérapeutiques..
Les.avancées.technologiques.récentes.ont.rendu.possible.la.mesure.
de.l’.expression.de.gènes.sur.des.cellules.isolées.(13)..Cela.ouvre.
la.voie.à.l’.évaluation.de.l’.expression.de.gènes.dans.les.cellules.
tumorales.circulantes,.les.cellules.souches.circulantes,.les.cellules.
mésenchymateuses.et.les.cellules.endothéliales.progénitrices..Ainsi,.
en.plus.des.informations.pronostiques.et.prédictives.relatives.à.la.
chimiothérapie.ou.à.l’.hormonothérapie,.les.puces.à.ADN.pourront.
déterminer.à.l’.avenir.toutes.les.informations.nécessaires.pour.une.
prise.en.charge.optimale.
Conclusion       
Les.études.pionnières.ont.montré.que.les.signatures.géno-
miques.donnaient.une.information.puissante.qui.permettra,.dans.
les.prochaines.années,.de.venir.affiner.le.traitement.du.cancer.
du.sein.. .■
Références bibliographiques
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Tableau. Points forts et faiblesses de la première génération de signatures génomiques.
Points forts Faiblesses Solutions 
•  Faisabilité et reproductibilité  
interplateforme
•  Validation dans des études 
rétrospectives
•  Utilité médicale en évaluation  
en phase III
•  Les deux prédicteurs 
+ valeur ajoutée à un score histoclinique  
non prouvé 
+ performances métriques non optimales 
+ conçus indépendamment des classes 
moléculaires 
+ conçus à partir de la première génération 
de puces
•  Les prédicteurs pronostiques :  
faiblesse pour prédire une récidive > 5 ans
•  Les prédicteurs de sensibilité :  
spécificité des drogues à déterminer
•  Les prédicteurs conçus pour fournir  
des informations complémentaires  
à un score histoclinique optimal
•  Les prédicteurs conçus pour chaque classe 
moléculaire
•  Utilisation de puces de dernière génération : 
puces à exons et splice arrays
•  Les prédicteurs pour les événements tardifs
•  Les prédicteurs de sensibilité conçus à partir 
d’ essais randomisés (test d’ interaction)


Gene expression predictors in breast cancer: current status, limitations and perspectives

http://documents.irevues.inist.fr/bitstream/2042/34675/1/SFSPM_2009_46.pdf

Gene expression predictors in breast cancer: current status, limitations and perspectives

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