Allouache, D.

Berthet, P.

Delcambre, C.

Delozier, T.

Gunzer, K.

Lévy, C.

Ollivier, J.M.

Rivière, A.

Switsers, O.

I-Revues

Évolution de l’histoire naturelle
et du pronostic des métastases
des cancers du sein sur quatre décennies
Étude de 4 110 cancers du sein métastasés
T. Delozier, O. Switsers, J.M. Ollivier, C. Lévy, A. Rivière, D. Allouache,
C. Delcambre, P. Berthet et K. Gunzer
Introduction
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme, dans les pays
occidentaux. Il a fait l’objet d’une attention particulière pour en diminuer la
morbidité et la mortalité.
Le dépistage organisé par mammographie a été institué puis généralisé à
toute la France. Les traitements locaux ont évolué vers la conservation du sein.
Les traitements adjuvants, hormonothérapie et chimiothérapie, ont fait leur
apparition dans la fin des années 70. Ils ont apporté une diminution signifi-
cative des rechutes métastatiques. Les traitements adjuvants les plus récents
ont encore accru le bénéfice (inhibiteurs de l’aromatase en hormonothérapie,
anthracyclines puis taxanes en chimiothérapie). Depuis peu, les thérapeutiques
ciblées font partie de notre arsenal thérapeutique. Malgré tous ces progrès,
30 % des patientes présentent encore une évolution métastatique.
La prise en charge de la phase métastatique a, elle aussi, évolué. L’arsenal
thérapeutique s’est accru dans cette phase de la maladie, de nouvelles chi-
miothérapies et hormonothérapies sont disponibles et les thérapeutiques ciblées
y ont également fait leur apparition. D’autre part, les patientes prises en charge
pour métastases ont de plus en plus souvent reçu un traitement adjuvant.
Nous avons tenté d’évaluer l’évolution de l’histoire naturelle des métastases
au cours des quatre dernières décennies, en tenant compte en particulier des
modalités de la prise en charge au moment de la tumeur primitive, l’évolu-
tion de la prise en charge des métastases et le pronostic des cancers du sein
métastatiques.
Matériel et méthode
Nous avons revu, dans une population homogène de cancers traités dans
un seul centre, les modes de présentation des métastases, les traitements anté-
rieurs, les traitements appliqués en première ligne et la survie des patientes.
Depuis 1973, les données cliniques de toutes les femmes prises en charge
au centre François Baclesse pour un cancer du sein sont enregistrées dans
un fichier prospectif. Nous avons extrait du fichier les patientes qui avaient
présenté une évolution métastatique entre 1973 et septembre 2003. Les
4 110 patientes ont été regroupées en quatre cohortes en fonction de la date
d’apparition de la métastase : 70 pour les métastases apparues entre 1973
et 1979 (n = 1 034), 80 pour les métastases apparues entre 1980 et 1989
(n = 1 596), 90 pour les métastases apparues entre 1990 et 1999
(n = 1 315), 2000 pour les métastases apparues entre 2000 et 2003 (n = 178).
Pour chaque patiente, nous avons revu les données de la maladie initiale,
du traitement initial (chirurgie notion d’hormonothérapie ou de chimio-
thérapie adjuvante), les localisations des métastases ainsi que le traitement
appliqué en première ligne. Toutes les métastases qui touchaient plusieurs
organes ont été classées en métastases multiples. Les probabilités de survie
ont été calculées selon la méthode Kaplan et Meyer et les comparaisons effec-
tuées par un test du Log-Rank. Les comparaisons de pourcentages ont été
effectuées par un test du khi2.
Résultats
Les données de la tumeur initiale sont détaillées dans le tableau I. Il y a
peu de variation de l’âge selon les décennies des métastases. Les tumeurs
T1 sont en augmentation alors les T4 sont en diminution (p < 0,001).
Les tumeurs lobulaires sont en augmentation, elles représentent mainte-
nant 15 % des cancers métastasés. Les tumeurs SBR3 sont les plus fré-
quentes parmi les cancers métastasés, les tumeurs de grade 1 sont les moins
nombreuses. Les deux tiers des cancers métastasés sont hormono-sensibles
(RE+ ou RP+), leur fréquence a augmenté depuis les années 90. Les trois
quarts des cancers métastasés présentaient initialement un envahissement
ganglionnaire axillaire. Ce taux est stable au cours des décennies. Les trai-
tements initiaux reçus varient dans le temps avec une augmentation impor-
tante des traitements adjuvants, chimiothérapie et hormonothérapie.
132 T. Delozier, O. Switsers, J.M. Ollivier et al.
Évolution de l’histoire naturelle et du pronostic des métastases… 133
L’histoire naturelle des métastases est détaillée dans le tableau II. L’âge au
moment de la découverte des métastases est stable. Le taux de métastases
d’emblée est plus élevé dans la dernière décennie, il peut s’agir d’un biais de
recrutement. Au fil des ans, les rechutes dans la première année de surveillance
diminuent. Il peut s’agir d’un bénéfice du traitement adjuvant qui retarde
certaines évolutions. La localisation des métastases montre une augmentation
des métastases multiples, ce qui peut s’expliquer par les progrès de l’imagerie.
La répartition métastases osseuses et viscérales est relativement stable.
L’augmentation isolée du Ca15-3 se retrouve en majorité dans les années
Décennies des métastases
Années Années Années Années
70-79 80-89 90-99 2000 et +
Âge au traitement initial
Âge moyen 58,4 57,7 57,3 59,8 p = 0,02
Tumeur primitive
T1 (%) 9,0 12,9 17,4 20,1
T2 (%) 31,4 38,7 38,9 38,1
T3 (%) 22,1 17,8 15,3 16,9
T4 (%) 37,6 30,6 28,4 20,6 p < 0,001
Type histologique
Canalaire 89,1 87,7 82,1 74,4
Lobulaire 3,5 6,4 10,2 14,9
Mixte 2,0 2,7 5,3 7,5
Autre type 5,5 3,2 2,4 3,2 p < 0,001
Grade histologique
Grade SBR1 (%) 6,8 10,5 7,5 5,0
Grade SBR2 (%) 56,8 54,8 48,4 45,9
Grade SBR3 (%) 36,4 34,7 44,1 49,1 p < 0,001
Récepteurs hormonaux
RE+ ou RP+ (%) 34,1 55,6 68,8 67,0 p < 0,001
Envahissement ganglionnaire
N+ (%) 78,8 716 72,9 73,9 p = 0,09
Traitements initiaux
Chirurgie (%) 79,1 83,5 87,6 76,9 p < 0,001
Radiothérapie (%) 71,8 66,6 71,0 61,6 p = 0,001
Hormonothérapie (%) 37,4 39,4 58,8 63,2 p < 0,001
Chimiothérapie (%) 13,4 25,2 35,2 42,5 p < 0,001
Tableau I – Caractéristiques des tumeurs initiales.
1990, lorsque le Ca 15-3 était surveillé régulièrement. Il ne se retrouve plus
dans les années 2000, faute de recherche systématique.
La prise en charge médicale des métastases et l’évolution (tableau III)
ont été étudiées chez les femmes de moins de 70 ans au moment de la méta-
stase. La prise en charge a évolué au cours des décennies avec moins d’hor-
monothérapie seule et plus de chimiothérapie. L’hormonothérapie seule ne
concerne que 29,9 % des femmes dans les années 2000 contre 54 % dans
les années 1980. Aux même dates, la chimiothérapie, seule ou en associa-
tion, est proposée à 61,7 % des femmes contre 37,7. Sur l’ensemble de la
population, la probabilité de survie s’est améliorée dans la décennie 80 avec
peu de changement dans la décennie suivante. La probabilité de survie la
plus importante (fig. 1) est retrouvée chez les femmes traitées récemment.
Les médianes de survie sont respectivement de 12, 18, 18 et 23 mois
(p < 0,0001). Chez les femmes qui n’ont pas reçu de chimiothérapie adju-
vante (fig. 2), l’amélioration de la survie dans le groupe 2000 paraît plus
évidente. Les médianes de survies sont respectivement de 13, 21, 20 et > 43
mois. L’augmentation de la survie ne se retrouve pas pour toutes le locali-
sations, en particulier le pronostic des métastases cérébrales reste toujours
aussi péjoratif. En analyse multivariée sur l’ensemble de la population, la
décennie de prise en charge reste un facteur pronostique (tableau IV).
134 T. Delozier, O. Switsers, J.M. Ollivier et al.
Décennies des métastases
Années Années Années Années
70-79 80-89 90-99 2000 et +
Âge au moment des métastases
Âge moyen 60,7 61,0 61,4 62,0 p = 0,36
Délai d’apparition
Concomitante 17,5 16,0 15,6 26,8
< 12 mois 23,6 14,2 12,6 10,9
> 12 mois 58,8 69,8 71,8 62,3 p < 0,001
Localisation des métastases
Ganglions, tissus mous 7,6 9,7 7,3 3,9
Os 34,4 34,1 29,7 29,6
Viscères 28,0 26,4 24,4 20,6
Cerveau 3,1 2,4 3,2 2,9
Ca 15-3 isolé 0 0,6 4,4 0,3
Métastases multiples 26,9 26,9 30,9 42,8 p < 0,001
Tableau II – Histoire naturelle des métastases selon les décennies.
Évolution de l’histoire naturelle et du pronostic des métastases… 135
Décennies des métastases
Années Années Années Années
70-79 80-89 90-99 2000 et +
Prise en charge
Soins de confort 9,4 8,1 6,0 8,5
Hormonothérapie 49,3 54,2 50,2 29,9
Chimiothérapie 13,5 23,3 28,2 32,8
Hormono. + chimio. 27,9 14,4 15,7 28,9 p < 0,001
Médianes de survie (mois)
Globale 12 18 18 23 p < 0,0001
Soins de confort 6 5 6 1 p = 0,12
Hormonothérapie 12 25 27 > 31 p < 0,0001
Chimiothérapie 9 11 10 10 p = 0,88
Hormono + chimio 14 18 22 31 p = 0,004
Médiane de survie en fonction de la chimiothérapie adjuvante
Chimiothérapie adjuvante 11 12 16 16 p = 0,03
Pas de chimiothérapie 12 22 20 > 43 p < 0,0001
adjuvante
Médiane de survie en fonction de la localisation métastatique
Ganglions, tissus mous 16 19 22 - 0,22
Os 15 26 28 > 41 0,0001
Viscères 9 15 14 14 0,32
Cerveau 4 4 10 3 0,03
Ca 15-3 isolé - 103 51 - 0,23
Métastases multiples 8 15 12 20 0,009
Tableau III – Prise en charge et pronostic des métastases selon les décennies chez les femmes
de moins de 70 ans.
Facteur pronostique p
Grade SBR p < 0,001
Récepteurs hormonaux (RE ou RP) p < 0,001
Décennie de prise en charge p < 0,001
Réponse au traitement de première ligne p < 0,001
Localisation de la métastase p = 0,010
Chimiothérapie adjuvante p = 0,043
Âge (tranches de 10 ans) p = 0,059
Délai d’apparition p = 0,077
Envahissement ganglionnaire initial p = 0,095
Tableau IV – Facteurs pronostiques de survie en analyse multivariée.
136 T. Delozier, O. Switsers, J.M. Ollivier et al.
Su
rv
ie
 c
um
u
lé
e
Survie après métastase
Fig. 1 – Probabilité de survie des cancers du sein métastasés selon la décennie de leur appa-
rition.
Survie après métastase
Fig. 2 – Probabilité de survie des cancers du sein métastasés naïfs de chimiothérapie adju-
vante.
Su
rv
ie
 c
um
u
lé
e
Conclusions
L’histoire naturelle des cancers du sein métastatique a peu évolué durant les
quatre dernières décennies. Les localisations métastatiques les plus fréquentes
restent le squelette, le foie et le poumon. Si les progrès sont incontestables
dans les cancers du sein localisés, au moment de la rechute métastatique,
malgré l’augmentation de notre arsenal thérapeutique, les progrès sont signi-
ficatifs mais modestes. L’apparition du tamoxifène et des anthracyclines peut
expliquer les progrès depuis les années 1970. Ces progrès ont été vite gommés
par l’utilisation de ces molécules dans le traitement adjuvant, ne laissant au
stade métastatique que des patientes déjà résistantes à ces traitements. Au stade
métastatique, l’effet des nouvelles chimiothérapies se manifeste essentiellement
chez les patientes non traitées en adjuvant.
Évolution de l’histoire naturelle et du pronostic des métastases… 137
Auteur Aucune Participation Contrat consultant, Activité donnant Autres liens Sans réponse
situation financière interventions lieu à versement Sans
d’intérêt dans le capital ponctuelles, au budget rémunération
particulière d’une entreprise expertises, d’une structure
conférences,
formation
Thierry X
Delozier
Déclaration de conflits d’intérêts


Évolution de l’histoire naturelle

et du pronostic des métastases des cancers du sein sur quatre décennies. Étude de 4 110 cancers du sein métastasés

Évolution de l’histoire naturelle et du pronostic des métastases des cancers du sein sur quatre décennies. Étude de 4 110 cancers du sein métastasés

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