Barouki, R.

I-Revues

28es journées de la SFSPM, Lille, novembre 2006206
Risque de cancer du sein et estrogènes : actualités
Xéno-estrogènes et cancer du sein
Xeno-estrogens and breast cancer
Mots-clés : Cancer mammaire - Pesticides - Dioxines - Récepteur - Estradiol.
Keywords: Mammary cancer - Pesticides - Dioxins - Receptor - Estradiol.
R. Barouki* 
Au cours de ces dernières années, de nombreuses études ont montré que des composés chimiques dont certains sont des médicaments ou des polluants de l’environnement, mais aussi des composés naturels présents dans les plan-
tes, avaient la capacité de mimer les effets des hormones stéroïdes, principalement 
les estrogènes. Ces composés furent nommés xéno-estrogènes. Étant donnés les effets 
connus de ces hormones, en particulier sur le système reproducteur et la prolifération 
cellulaire, l’attention des chercheurs a été focalisée sur les conséquences possibles de 
l’accumulation de ces composés sur la physiologie hormonale et sur les pathologies 
hormonodépendantes.
Certaines études épidémiologiques ont montré une diminution de la fonction repro-
ductrice mâle et une augmentation du nombre de cancers du testicule et du sein au cours 
des dernières décennies[1]. La coïncidence de ces évolutions et de la découverte des 
effets xéno-estrogéniques des polluants a poussé plusieurs chercheurs à émettre l’hypo-
thèse d’une relation de cause à effet. D’autres chercheurs, dont B. Ames[2], critiquent 
vivement cette hypothèse et accordent peu de crédit aux conséquences toxicologiques 
de la pollution par des composés à activité xénohormonale. Ces auteurs relèvent l’ab-
sence de corrélation entre les concentrations pour lesquelles un effet xénohormonal est 
observé et celles qui sont effectivement détectées in vivo. Cette controverse n’est toujours 
pas totalement éclaircie.
* INSERM UMR-S 747, Université René-Descartes, Paris.
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Les xéno-estrogènes
Divers mécanismes ont été proposés pour expliquer les effets des polluants sur la 
reproduction et la carcinogenèse. Le mode d’action le plus fréquemment proposé est 
l’activité xéno-estrogénique, à savoir les capacités de ces composés de mimer les effets 
de l’estradiol. Nous discuterons aussi d’autres mécanismes possibles.
La découverte des effets indésirables du traitement par le DES (diéthylstilbestrol) 
constitue la première mise en cause d’un xénobiotique pour ses effets de type hormonal, 
en l’occurrence estrogénique. Ce composé, utilisé il y a quelques dizaines d’années pour 
prévenir les risques d’avortement, s’est révélé toxique pour le fœtus, puisqu’il induisait 
l’apparition de cancers génitaux et de malformations génitales chez les filles des mères 
ayant reçu ce traitement. 
Le mécanisme principal (mais pas unique) d’un effet xéno-estrogénique est l’ac-
tivation du récepteur de l’estradiol. Le récepteur des estrogènes (RE) appartient à 
la famille des récepteurs nucléaires ; son ligand naturel est le 17-ß estradiol. Quand 
l’hormone interagit avec son récepteur spécifique, ce dernier change de conformation, 
se libère des protéines chaperonnes, puis se dimérise. Le complexe hormone-récep-
teur dimérique se lie à une séquence d’ADN spécifique appelée “ERE” (Élément de 
réponse à l’estradiol), localisée dans un promoteur cible. Les pesticides organochlorés 
(endosulfan, toxaphène, o,p’DDT, dieldrine...) interagissent directement avec le RE, 
et déplacent le 17-ß estradiol de son récepteur. Le complexe pesticide-RE peut donc 
transactiver des promoteurs contenant des EREs, et donc activer de façon illégitime 
des gènes sensibles à l’estradiol. Ces effets sont souvent observés à forte concentra-
tion et sont habituellement partiels. Par ailleurs, certains pesticides ont aussi un effet 
antagoniste. 
Une nouvelle étape dans la compréhension des effets de l’estradiol a été franchie avec 
le clonage d’un deuxième récepteur à l’estradiol, le REß[3]. Ce récepteur est homolo-
gue au récepteur REa, mais sa répartition tissulaire est différente. Il a été montré que 
certains “anti-estrogènes” ont des effets agonistes ou antagonistes suivant qu’ils inter-
agissent avec REa ou REß. Ainsi, l’interaction des xénohormones avec l’un ou l’autre de 
ces récepteurs pourrait avoir des effets très divers sur les organes suivant la distribution 
de ces deux récepteurs.
D’autres mécanismes d’activité xénohormonale ont été rapportés. Des polluants de 
l’environnement sont susceptibles d’induire l’aromatase et de modifier le métabolisme 
de l’estradiol. En effet, de nombreux pesticides organochlorés induisent de manière 
différentielle certains cytochromes P450, enzymes impliquées dans le métabolisme de 
l’estradiol. Or, certains métabolites de cette hormone ont une activité génotoxique reco-
nue qui pourrait jouer un rôle dans la cancérisation mammaire. Nous avons montré, il 
y a quelques années, que la combinaison de pesticides et de dioxine modifiait le profil 
des cytochromes P450 dans les cellules mammaires et pourrait favoriser l’apparition de 
métabolites génotoxiques[4,5]. 
Xéno-estrogènes et cancer du sein
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Certains composés comme le o,p’DDT, son métabolite le p,p’DDE ou la vinclozoline 
ont un effet antiandrogénique[6]. Ils se lient au récepteur des androgènes et bloquent sa 
fonction de manière similaire à celle d’un antagoniste comme l’acétate de cyprotérone. 
L’exposition à ces composés durant la puberté ou l’âge adulte pourrait entraîner des 
perturbations dans l’apparition du caractère sexuel mâle.
Le rôle de la dioxine est un peu particulier. Elle exerce l’essentiel de ses effets par 
l’intermédiaire d’un récepteur propre appelé AhR. Or, ce récepteur interagit avec le 
récepteur de l’estradiol et pourrait soit l’activer soit l’inhiber selon les modèles expé-
rimentaux[7]. Cela explique la confusion sur le statut anti- ou pro-estrogénique de la 
dioxine et pourrait aussi rendre compte de résultats contradictoires concernant le tabac 
qui contient de nombreux composés de type dioxine.
Incidence sur le cancer du sein
Les lignées de tumeurs mammaires MCF-7 et T47D, sensibles à l’estradiol, prolifè-
rent en présence de ces pesticides. Cela pourrait avoir une incidence importante sur 
les cancers mammaires et utérins dont certains sont hormonodépendants. Cependant, 
une étude menée par Hunter et al. n’a pas montré de corrélation entre une exposition 
prolongée au DDT et une augmentation de l’incidence des cancers du sein[8]. Cette 
étude est controversée car d’autres auteurs ont suggéré que les composés organochlo-
rés puissent être présents à faibles doses dans le sang, mais sont 250 à 1 000 fois plus 
concentrés au niveau du tissu adipeux du sein. Ces composés peuvent être relargués du 
tissu adipeux causant ainsi de fortes concentrations locales qui entraînent une activité 
biologique importante. D’autre part, le régime alimentaire peut influer sur le risque de 
cancer du sein causé par les pesticides. En effet, l’ingestion d’aliments contenant des 
isoflavonoïdes (graines de soja) ou de la curcumine (épices) a un effet inhibiteur sur 
l’activité estrogénique des pesticides[9]. Ainsi, des femmes exposées à de fortes doses 
de DDT peuvent présenter des risques différents de cancers du sein en fonction de leurs 
habitudes alimentaires.
Une revue récente résume l’état des connaissances sur l’effet de l’environnement sur 
le cancer du sein[10]. Cette revue montre que, pour l’essentiel, la relation entre l’expo-
sition à des composés xéno-estrogéniques et l’apparition d’un cancer du sein n’est pas 
fermement établie. De nombreuses études ont été réalisées et la plupart ne montrent pas 
de corrélation évidente. 
Discussion
Malgré la quantité de données biologiques suggérant un rôle possible des polluants 
xéno-estrogéniques dans le cancer mammaire, les études épidémiologiques ne vont pas 
dans ce sens. Il est possible que les concentrations de ces composés chez la femme ne 
soient pas suffisantes pour déclencher un effet hormonal. Par ailleurs, le dosage de ces 
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composés se fait des dizaines d’années après la manifestation de leurs effets toxiques. 
Bien qu’ils soient très stables dans l’organisme, leur taux au moment du dosage est sans 
doute un mauvais reflet de leurs concentrations 20 ou 30 ans plus tôt. Par ailleurs, beau-
coup de ces composés présentent un effet anti- ou pro-estrogénique selon les modalités 
expérimentales. Leur effet final serait la résultante de mécanismes contradictoires. Le 
cas de la dioxine est à ce titre éloquent. Il ne faut pas oublier que ces composés toxiques 
pourraient avoir des mécanismes d’action multiples qui ne sont pas nécessairement 
en rapport avec leurs effets xénohormonaux, et à nouveau, l’effet final résulterait de la 
combinaison de l’ensemble de ces mécanismes. Enfin, il existe de nombreux facteurs 
confondants, comme la contamination par d’autres polluants ; par exemple, il est apparu 
récemment que des métaux lourds comme le cadmium avaient un effet xéno-estro-
génique [11]. Les effets des polluants pourraient être modifiés par l’alimentation, la 
consommation d’alcool, la prise de médicaments, la perturbation du cycle nycthéméral 
et le profil  génétique de l’individu. Ainsi, malgré de fortes suspicions sur le rôle de l’en-
vironnement dans le cancer mammaire, il est difficile à ce jour de donner une conclusion 
simple à ce sujet.
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