Roché, Henri

I-Revues

298 26es journées de la SFSPM, Nancy, novembre 2004
hormonothérapie adjuvante revient à la mode après une longue période où la chimio-
thérapie était considérée comme une référence indiscutable. De fait, l’alerte donnée
par A e b i[ 1 ], démontrant rétrospectivement un moins bon pronostic des formes RH+ chez les
femmes jeunes, a fait resurgir des expériences passées inaperçues ou étouffées par l’engoue-
ment pour la chimiothérapie. Ainsi, les vieilles querelles sur l’effet de la castration chim i q u e
sont remontées à la surface et des essais prospectifs, mieux dessinés, ont permis d’étayer
la thèse d’un effet protecteur de la castration.
Comme d’habitude, l’effet balancier a poussé les experts individuels, ou au travers de séances
de consensus, vers des recommandations en faveur d’une hormonothérapie, indispensable
pour les femmes non ménopausées RH+. Il paraît utile d’analyser, sur les données de la litté-
rature et par une réflexion sans passion, les vrais bénéfices de l’hormonothérapie, et notam-
ment de la castration, pour ce groupe de patientes qui représente 60 % des cancers du sein
survenant avant la ménopause.
Les objectifs et limites des traitements adjuvants
Le vrai objectif déclaré est une prolongation de l’espérance de vie. Cela est ouvertement
affiché par les thérapeutes, mais aussi et surtout par les patientes. À ce titre, tout ce qui peut
Faut-il utiliser les analogues de la LH-RH
en phase adjuvante des cancers du sein
chez toutes les femmes jeunes RH+ ?
Le contre
H. Roché (1)
Should LH-RH analogues be used in all RH + young women? Argument against
Mots clés : Cancer du sein, Préménopause, Hormonothérapie adjuvante, Agoniste LH-RH.
Keywords : Breast cancer, Premenopausal women, Adjuvant hormonal treatment, 
LH-RH agonists.
1. Institut Claudius-Regaud, Toulouse.
L‘
Faut-il utiliser les analogues de la LH-RHchez toutes les femmes jeunes RH+ ? Le contre
26es journées de la SFSPM, Nancy, novembre 2004
participer à atteindre ce but doit être envisagé. Il est habituel de considérer qu’un gain de sur-
vie sans rechute se traduit le plus souvent par une amélioration de la survie dans des échéances
d’analyse plus lointaines et nous considérerons cela comme acquis dans notre réflexion.
Les limites des traitements adjuvants sont, en revanche, plus difficiles à cerner. Elles peu-
vent être fixées par : 
– les thérapeutes : le bénéfice attendu ne doit pas engendrer des conséquences immédiates ou
à long terme pénalisantes (exemple : risque tardif cardiaque après anthracyclines) ;
– les femmes quand elles sont interrogées sur leur maladie : inconfort de vie définitif, agressivité
excessive des traitements, gain réel minimal (1, 2, 5 % ? en valeur relative ou absolue) ;
– les femmes, surtout les jeunes, quand leurs souhaits dépassent la maladie : désir de mater-
nité, maintien d’une bonne entente conjugale.
Il va falloir peser prudemment les indications au travers de l’ensemble de ces objectifs.
Qui sont les femmes jeunes ?
Il est classique d’assimiler femmes jeunes et femmes non ménopausées surtout quand la
castration est en jeu. Toutefois, il est illusoire de faire un amalgame. Les désirs d’une femme
de 49 ans et d’une autre de 29 ans sont-ils strictemment superposables ? 
Deux différences fondamentales doivent être prises en compte :
• Le laps de temps attendu jusqu’à l’obtention d’une ménopause spontanée : bien que dif-
ficile à prédire individuellement, on peut considérer, en moyenne, que l’âge habituel est autour
de 52 ans. Cela représente donc un intervalle de quelques mois à plus de 20 ans selon le
moment du diagnostic. Or, de nombreux facteurs vont intervenir pour modifier cette échéance
théorique : le retentissement psychologique du diagnostic de cancer du sein, les traitements
utilisés : tamoxifène, chimiothérapie (tableau I) [ 2 ]. Ainsi, sous traitement adjuvant et au-
delà de 45 ans, on
peut considérer que
la ménopause va
être anticipée dans
80 à 100 % des
cas. À l’inverse,
pour les femmes
de moins de 40 ans,
les conséquences
peuvent être nul-
les, transitoires ou
définitives. Cela
p r end une impor-
tance considérable
si l’on compare les
aménorrhées indui-
tes par les chimio-
t h é r a pies anciennes
Tableau I. Incidence d’aménorrhée après traitement adjuvant des cancers du
sein (Burnstein. N Engl J Med 2000;343:1086-94).
Traitement et durée Âge Âge de Âge de
< 30 ans 30 à 39 ans > 40 ans
pourcentage avec aménorrhée
N o n e 0 4 - 6 2 0 - 2 5
Ta m o x i f è n e 0 < 5 5 - 3 0
Cyclophosphamide, méthotrexate, 1 9 3 0 - 4 0 8 0 - 9 5
fluorouracil (6 mo)
Fluorouracil, doxorubicine, cyclophos- 0 1 0 - 2 5 8 0 - 9 0
phamide ou fluorouracil, épirubicine,
cyclophosphamide (3-6 mo)
Doxorubicine et cyclophosphamide – * 1 3 5 7 - 6 3
(3 mo)
* Il n’y pas de données sur l’incidence de l’aménorrhée chez les femmes de plus de 30
ans qui ont reçu du doxorubicine et du cyclophosphamide.
299
H. Roché
300 26es journées de la SFSPM, Nancy, novembre 2004
(CMF) ou plus modernes avec anthracy-
clines plus ou moins taxanes. Une revue
rétrospective récente [ 3 ] fait état de près
de 77 % de castrations induites en
moyenne après 40 ans, mais seulement
de 35 % si les patientes ont moins de
40 ans au moment du diagnostic
(tableaux II et III).
• Le désir de maternité après maladie : ici
aussi, l’âge intervient, mais aussi les gros-
sesses antérieures, les recompositions de
couple, les croyances religieuses.
Pour toutes les patientes non méno-
pausées, la qualité de vie après méno-
pause reste une crainte légitime. Les
traitements de soutien ou de confort ne
remplaceront jamais l’imprégnation
estrogénique naturelle qui constitue une
partie essentielle de la définition de la
femme jeune.
Ainsi, il paraît indispensable d’établir,
avant tout plan thérapeutique, un bilan
complet, certes médical, mais aussi psycho-
logique et matrimonial. Les conséquences
des traitements proposés doivent être envi-
sagées, annoncées et peuvent parfois ame-
ner à des changements directement influen-
cés par les désirs de la patiente.
Ce que l’on sait 
de l’hormonothérapie
• Elle fait partie des traitements utiles pour les femmes porteuses de tumeurs RH+ :
– l’observation d’une moins bonne survie des patientes jeunes (< 35 ans) RH+ par rapport
aux RH- [1] a clairement mis en évidence le besoin d’une hormonothérapie à tout âge ; 
– les méta-analyses successives ont confirmé le bénéfice du tamoxifène quel que soit l’âge à
la seule condition d’une hormonoréceptivité tumorale [4] ;
– cette même méta-analyse sur les essais de castration chirurgicale assure un bénéfice dura-
ble (15 ans de suivi) [5].
• La castration peut être aussi efficace qu’une chimiothérapie comme l’ont démontré l’e s s a i
écossais avec une castration chirurgicale [6], ou le Zebra [7] avec l’emploi d’agonistes LH-
RH pendant 2 ans. Le CMF était, dans les deux cas, le comparateur chimiothérapique.
Tableau II. Aménorrhée : selon l’âge des patientes
(études GFEA).
Tableau III. Aménorrhée : caractéristiques des chi -
miothérapies (CT) (études GFEA).
Nombre A m é n o r r h é e p
de patientes
G l o b a l 1 , 2 5 3 61,8 %
Âge (ans) < 10- 3
< 35 11 2 14,3 %
3 5 - 4 0 2 4 8 42,7 %
4 0 - 4 5 3 8 9 61,1 %
> 45 4 1 5 82,3 %
Nombre de A m é n o r r h é e p
p a t i e n t e s
Global CT 1 , 1 0 3 56,7 %
Type de CT
FEC 50 6 3 3 57,8 % < 10- 3
FEC 75 1 6 7 49,1 %
FEC 100 2 0 2 67,8 %
E P I - V N R 1 0 1 39,6 %
Nombre de 
c y c l e s
1 - 3 3 4 8 49,4 % 0 , 0 0 1
4 - 6 7 5 5 60,0 % 
Faut-il utiliser les analogues de la LH-RHchez toutes les femmes jeunes RH+ ? Le contre
30126es journées de la SFSPM, Nancy, novembre 2004
• La castration associée au tamoxifène est équivalente au CMF [8, 9] ou au FEC 50 [10].
• La castration seule après chimiothérapie n’a pas fait preuve d’utilité [4, 11, 12]. En revan-
che, l’association castration + tamoxifène après FAC est supérieure au FAC seul [ 1 2 ] , s u r-
tout chez les femmes de moins de 40 ans, non aménorrhéique après chimiothérapie ou ayant
des taux d’estradiol élevés.
• L’aménorrhée chimio-induite semble améliorer le pronostic des tumeurs RH+ qu’elles
soient définitives [3] ou temporaires [13].
Le débat sur le type de castration n’a jamais eu lieu car les agonistes LH-RH offrent l’avan-
tage d’une réversibilité particulièrement intéressante avant 40 ans. La reprise d’un cycle est très
variable selon les études : 78 % à 3 ans (1 an après l’arrêt des agonistes) pour le groupe dans son
ensemble, 90 % pour les moins de 40 ans, 70 % après 40 ans [ 1 4 ] (figure 1). Elle est de 80 %
dans l’essai GROCTA [ 9 ], mais de 60% pour l’I B C S G[ 11 ]. La castration chirurgicale sera donc
réservée aux femmes qui le demandent pour éviter des injections itératives prolongées et à cel-
les porteuses de mutation BRCAexposant au double risque mammaire et ovarien.
Ce qui reste à démontrer
• Quel est le meilleur traitement hormonal : castration seule ou castration + tamoxi-
fène (ou antiaromatase) ?
– L’essai IT0101 [ 1 2 ] ne compare pas agoniste + tamoxifène à tamoxifène après chimiothérapie.
Le protocole ZIPP o ffrait cette comparaison, mais sur quatre bras avec une population importante
de tumeurs RH-, et avec seulement 2 ans de tamoxifène [ 1 5 ]. Les effets de la castration et du
tamoxifène sont-ils simplement additifs ou facilitateurs, voire potentialisateurs ? La réponse à cette
question est posée dans l’essai SOFT que propose le B I G qui va démarrer.
– La castration pourrait permettre l’utilisation des inhibiteurs des aromatases en préméno-
pause, mais les effets secondaires sont mal connus.
• Quelle est la durée optimale de la castration ? Les essais historiques se fondaient
sur un traitement définitif. Les essais plus récents avec les agonistes proposent des
durées de 2 ans [ 7 ,
9, 15], 3 ans [8, 10]
ou 5 ans [ 1 2 ]. Il fau-
drait établir le taux
de réversibilité de
l’aménorrhée en
fonction de la durée
du traitement et de
l’âge d’arrêt.
• Quels sont les fac-
teurs prédictifs de
l’intérêt de l’aménor-
rhée ? 
Figure 1. Taux d’aménorrhée après Zoladex® (2 ans) ou CMF (Zebra :
M. Kaufman, 2000).
H. Roché
302 26es journées de la SFSPM, Nancy, novembre 2004
Il serait utile de préciser les sous-groupes les plus bénéficiaires de la castration : les deux récep-
teurs +, RE+, PgR + ? De même, le niveau d’hormonosensibilité influence-t-il le résultat ? Qu’en
est-il des tumeurs RH+ et HER2 + ?
• Quel est le meilleur moment pour i n s t a l l e r une castration ? Si le tamoxifène doit être
proposé après chimiothérapie, que sait-on du déclenchement de la castration ? Certains pen-
sent qu’une castration précoce améliorerait la fécondité ultérieure [16]. Faut-il attendre une
durée minimale d’observation après chimiothérapie avant installation des agonistes ? Doit-
on doser les taux plasmatiques d’estradiol avant le début des agonistes ?
• L’ a m é n o r rhée temporaire chimio-induite peut-elle être suffisante et dispenser d ’ u n
traitement castrateur prolongé ? Si cela était le cas, on pourrait imaginer une stratégie de
traitement combiné agonistes-chimiothérapie pendant 6 mois.
Toutes ces questions non résolues rendent le conseil aux patientes et la décision stratégique
difficiles. Il paraît facile de court-circuiter les incertitudes pour imposer des agonistes, mais
pour combien de temps ? avec ou sans tamoxifène ? avec quelles promesses sur le plan de la
tolérance et des effets endocrines à moyen terme ?
Il est donc évident que les agonistes ne peuvent pas être proposés à t o u t e s les femmes jeunes.
À qui ne pas le proposer :
– à celles dont le bon pronostic avec tamoxifène seul peut laisser espérer une excellente qua-
lité de vie ;
– à celles qui refusent les inconvénients d’une ménopause immédiate et potentiellement défi-
nitive ;
– à celles pour qui les données actuelles de la littérature laissent un doute trop fort sur un vrai
bénéfice : HER2+, faible hormonoréceptivité ;
– à celles pour qui la chimiothérapie remplira le rôle de castration (périménopause, chimio-
thérapies à doses intensifiées, voire dose-denses) à la condition de s’assurer d’une réelle cas-
tration ;
– à celles qui ne recevront pas ultérieurement du tamoxifène.
À qui faut-il le proposer :
– chaque fois qu’une hormonothérapie maximaliste sera jugée nécessaire : forte hormonopo-
sitivité, traitement hormonal exclusif ;
– chaque fois qu’une femme réclame une hormonothérapie maximaliste.
Les cas difficiles
• Les femmes jeunes avec désir de maternité : l’utilité peut être double : protection follicu-
laire et effet antitumoral. En revanche, la durée minimale sera de 2 ans ce qui reste inférieur
à la durée optimale du tamoxifène (5 ans). Un traitement complet par agoniste et tamoxifène
pendant 2 ans peut-il être aussi efficace que le tamoxifène pendant 5 ans ?
• Les aménorrhées transitoires : la reprise d’un cycle plus de 6 mois après la fin de la chi-
miothérapie doit-elle faire recommander l’usage des agonistes ?
Faut-il utiliser les analogues de la LH-RHchez toutes les femmes jeunes RH+ ? Le contre
30326es journées de la SFSPM, Nancy, novembre 2004
• Les tumeurs RH+ HER2+ : le rôle potentiellement néfaste du tamoxifène dans cette popu-
lation à risque aggravé doit-elle faire recommander les agonistes pour y associer des inhibi-
teurs des aromatases ? Il s’agit clairement d’une prescription hors AMM. Deux essais de
l’Austrian Group et du BIG s’intéressent à la question.
Au moment où le bénéfice des chimiothérapies stagne, il ne faudrait pas oublier que l’hor-
monothérapie procure, à moindre coût toxique, un intérêt encore imparfaitement exploité.
Plutôt que de suivre les recommandations doctrinaires du tout ou rien, profitons de cette
période pour inclure nos patientes dans des études stratégiques et gagner quelques éléments
de certitude supplémentaire dans les indications thérapeutiques adjuvantes.
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