Rouanet, Philippe

I-Revues

39126es journées de la SFSPM, Nancy, novembre 2004
e tamoxifène oral est l’antiestrogène de référence pour le traitement du cancer du sein
hormonosensible. Il a été montré qu’il diminue les récidives des CCIS en association
avec la chirurgie et la radiothérapie et qu’il est indiqué (aux États-Unis) pour prévenir le cancer
du sein chez les femmes à haut risque. En contre partie, le potentiel thérapeutique des anti-
e s t r o g è nes est limité par leur diffusion systémique aux nombreux tissus qui contiennent des
récepteurs aux estrogènes (RE). On observe des effets indésirables dont les plus graves sont le
cancer de l’endomètre et les thromboembolies. D’autres effets secondaires, communs à tous les
antagonistes des RE, tels que les bouffées de chaleur, les sueurs nocturnes, les troubles des règles
sont particulièrement pénibles pour les femmes non ménopausées.
Les inconvénients de cette diffusion systémique des antiestrogènes peuvent être réduits par
l’administration directe du métabolite actif au niveau du tissu mammaire.
Le 4-hydroxy tamoxifène (4-OHT) est un métabolite du tamoxifène, environ 100 fois plus
puissant que le tamoxifène pour l’inhibition de la prolifération des cellules mammaires in
vitro [ 1 ]. Bien que n’étant pas le plus abondant des métabolites, le 4-OHT a une bien plus
grande affinité pour les deux types de RE (alpha et bêta) que le tamoxifène ou l’estradiol, et
possède une activité antiproliférative in vitro dans les lignées cellulaires mammaires normales e t
cancéreuses. Il a été décrit comme le métabolite actif du tamoxifène [2].
Une formulation en gel hydro-alcoolique topique est actuellement en développement dans
plusieurs pathologies bénignes et malignes. Le gel de 4-OHT est un gel topique qui passe la
barrière cutanée et s’accumule dans le tissu mammaire, en évitant le premier passage hépa-
Le point sur le 4-OH tamoxifène 
percutané
Ph. Rouanet (1)
1. CRLC Va l - d ’ Aurelle, Montpellier.
Update on percutaneous 4-OH tamoxifen
L
Mots clés : 4-hydroxy tamoxifène, Marqueurs de prolifération, CCIS.
Keywords : 4-hydroxy-tamoxifen, Proliferative markers, DCIS.
Ph. Rouanet
392 26es journées de la SFSPM, Nancy, novembre 2004
tique. L’application locale du gel
de 4-OHT permet d’obtenir des
concentrations tissulaires mammai-
res adaptées de 4-OHTtout en gar-
dant des taux sériques très bas, ce
qui évite la toxicité systémique.
Les études publiées
M a u v a i s - J a rv i s [ 3 ] a montré le
premier que le 4-OHT marqué au
tritium était absorbé à travers la
peau et concentré dans le tissu
mammaire.
P u j o l et al. [ 4 ] ont ensuite réalisé
une étude chez 31 femmes méno-
pausées présentant un cancer inva-
sif. Elles ont été randomisées en
cinq groupes : un traité par 20 mg
de tamoxifène oral par jour et qua-
tre traités par 0,5 ou 1 mg de gel de
4 - O H T appliqué sur les seins ou
ailleurs sur la peau et ce pendant
les 21 jours précédents la chirurg i e .
Cette étude a mis en évidence des
taux circulants très bas sous gel
de 4-OHT (17 ± 27 pg/ml et 62 ±
71 pg/ml) comparés à ceux obte-
nus sous tamoxifène oral (2 317 ±
1 098 pg/ml), mais une concentra-
tion mammaire importante. Une
diminution significative du fibrino-
gène, de l’antithrombine III et des
plaquettes sous tamoxifène oral fut
observée, mais pas dans les grou-
pes traités par gel de 4-OHT.
Plus récemment [5], nous avons
étudié une population de 49 fem-
mes présentant un cancer invasif
RE + randomisées en cinq groupes
traités pendant 15 à 22 jours, soit
par tamoxifène oral 20 mg par jour,
soit par 0,5, 1 ou 2 mg de 4-OHT
Figure 1. Concentration sérique de 4-OHT(pg/ml).
Figure 2. Concentration tumorale en 4-OHT(pg/g).
F i g u re 3. Évolution du KI 67 entre Tru cut et chiru rgie en
fonction du traitement d’induction.
Le point sur le 4-OH tamoxifène percutané
39326es journées de la SFSPM, Nancy, novembre 2004
en gel par jour appliqué sur les seins. Après traitement, les concentrations sériques (figure 1) d e
4 - O H T en fin de traitement étaient environ 9 fois moins élevées sous la plus haute dose de gel
que sous tamoxifène (164 pg/ml versus 1495 pg/ml) alors que les concentrations tissulaires ( f i -
gure 2) étaient environ 2,5 fois moins élevées (1698 pg/g versus 4237 pg/g). L’inhibition de la
prolifération cellulaire, mesurée par immunohistochimie sur Ki 67 (figure 3) a été similaire sous
gel de 4-OHTaux doses de 1 et de 2 mg et sous tamoxifène oral. Les effets indésirables étaient
modérés (bouffées de chaleur, prurit, douleurs locales, nausées, diarrhées, vertiges) et spontané-
ment résolutifs. Aucun effet grave n’est survenu. Nous avons pu conclure que l’application locale
de gel de 4-OHTavait une action favorable sur la prolifération cellulaire.
Les perspectives d’avenir 
Prises ensemble, ces données montrent que l’application topique du gel de 4-OHT sur les
seins permet d’obtenir des doses biologiquement actives dans le tissu mammaire, tout en
minimisant l’exposition systémique. Les effets bénéfiques sont en cours d’évaluation dans
des essais cliniques contrôlés. 
Pour les pathologies bénignes, ce gel serait intéressant pour les situations estrogénodépendantes
telles que les mastodynies cycliques, la maladie fibrokystique, l’hyperplasie et la gynécomastie.
En cancérologie, nous allons tester son action sur les marqueurs de prolifération des CCIS.
Un effet prouvé offrirait la possibilité de traiter des femmes ménopausées et non ménopau-
sées sans effet secondaire gênant. La seconde grande application oncologique de ce gel de 4-OHT
serait de l’étendre à la chimioprévention des femmes à risque.
Références bibliographiques
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[5] Rouanet P, Linares-Cruz G, Dravet F, et al. Neoadjuvant percutaneous 4-hydroxy-tamoxifen decreases breast
tumoral cell proliferation. A propective controlled randomized study comparing three doses of 4 OHT gel to oral
tamoxifen. J Clin Oncol 2004;(in press).


Update on percutaneous 4-OH tamoxifen

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