Desclos, H.

Kerbrat, Pierre

Vauleon, E.

I-Revues

366 26es journées de la SFSPM, Nancy, novembre 2004
épondre à cette question nécessite que l’on envisage deux aspects : avons-nous des
preuves de l’efficacité de ce concept en prévention primaire ? – peut-on réduire l’in-
cidence des cancers du sein ? – et secondaire ? – peut-on prévenir la récidive et les rechutes
locales et controlatérales après traitement local d’un cancer canalaire in situ ? Si nous dispo-
sons de ces preuves, ce concept est-il utilisé, sinon pourquoi ?
Par ailleurs, prévenir une affection suppose, d’une part que l’on en connaisse, sinon la cause
au moins les facteurs favorisants et, d’autre part que ceux-ci puissent être contrôlés. 
Le rôle des estrogènes dans la genèse et la croissance des tumeurs épithéliales mammaires
sera largement envisagé par ailleurs dans cet ouvrage. Nous envisagerons la place actuelle
des manipulations hormonales en situation de prévention. 
La prévention est-elle efficace ? La réponse est oui
Cette efficacité a été démontrée dans de multiples essais et peut être exprimée à trois
moments de la maladie. 
Prévention des récidives locorégionales
Plusieurs essais thérapeutiques et les méta-analyses successives ont démontré que l’hor-
monothérapie adjuvante par tamoxifène, après traitement locorégional d’un cancer invasif
L’hormonothérapie a-t-elle une place 
en prévention et/ou dans les carcinomes
canalaires in situ (CCIS) ?
P. Kerbrat (1), E. Vauleon (1), H. Desclos (1)
1. Centre Eugène-Marquis, avenue de la Bataille-Flandres-Dunkerque, CS 44229, 35042 Rennes.
Is there a place for hormonal therapy and prevention in ductal cancer in situ (DCIS)?
R
Mots clés : Hormonothérapie, Chimio-prévention, Cancer du sein in situ.
Keywords : Hormonal therapy, Chemo prevention, Ductal carcinoma in situ.
L’hormonothérapie a-t-elle une place en prévention et/ou dans les carcinomes canalaires in situ (CCIS) ?
36726es journées de la SFSPM, Nancy, novembre 2004
RE + [1, 2] réduit le risque de récidive locale dans le sein conservé. L’efficacité du tamoxi-
fène a également été démontrée après traitement d’un cancer canalaire in situ dans l’essai B24
du NSABP où, avec un recul de sept ans, le tamoxifène réduit de moitié les récidives invasi-
ves, sans modifier les récidives in situ [3, 4]. À l’inverse, dans l’essai anglais conduit sur le
même schéma d’inclusion et de randomisation, a été observée une réduction de l’incidence
du cancer in situ de 32 % sans modification de l’incidence des cancers invasifs [5]. Les dif-
férences de sélection de la population, notamment l’âge des patientes, pourraient expliquer
cette différence, le tamoxifène paraissant plus efficace chez les malades jeunes. 
Trois essais récemment publiés, évaluant l’intérêt des antiaromatases en situation adjuvante
après traitement d’un cancer invasif chez les femmes ménopausées, ont conforté cette cons-
tatation avec, par rapport au tamoxifène, une importante réduction du risque de récidive locale
(tableau I) [6-8].
Prévention d’une évolution controlatérale
La réduction, pouvant atteindre 50 % de l’incidence d’atteinte mammaire controlatérale,
chez les femmes recevant du tamoxifène pendant cinq ans, a été très rapidement observée lors
des essais randomisés, puis confirmée lors des méta-analyses, évaluant la castration, puis l’ef-
fet du tamoxifène. La prolongation du traitement pendant cinq ans supplémentaires semble
réduire encore ce risque de 22 % [9].
Un bénéfice encore plus important, par rapport au tamoxifène lui-même, a été retrouvé dans
les trois grands essais testant les antiaromatases, avec une réduction à nouveau voisine de
50 % (tableau I) [6-8].
Prévention primaire
Les résultats obtenus dans les conditions décrites précédemment ont évidemment conduit
à s’interroger sur le bénéfice des manipulations hormonales en situation de prévention, chez
des femmes “à risque”. C’est ainsi que l’effet de la castration a été récemment prouvé chez
les patientes présentant une mutation des gènes BRCA1 ou 2, avec une réduction de risque
de près de 50 % [10, 11].
Essai ATAC IES/PACS 02 MA17
TA M A N A TA M TAM ➝ E X E TAM ➝ 0 TAM➝ L E T
n 3 116 3 125 2 380 2 362 2 582 2 575
Rechutes
locorégionales 101 84 33 21 26 8
Récidives
controlatérales 35 20 20 9 26 14
Tableau I. Utilisation des antiaromatases en situation adjuvante. Bénéfice locorégional et
c o n t r o l a t é r a l .
P. Kerbrat, E. Vauleon, H. Desclos
368 26es journées de la SFSPM, Nancy, novembre 2004
De la même façon, trois des quatre essais de chimioprévention, effectués sur des femmes
“à risque”, ont démontré que le tamoxifène, administré sur cinq ans au moins, peut diminuer
le risque de cancer du sein [ 1 2 - 1 5 ]. La méta-analyse de ces différents essais évalue cette
réduction à 38 % [16] malgré la négativité de l’essai du Royal Marsden Hospital, probable-
ment liée aux critères de sélection isolant vraisemblablement des femmes porteuses de “risque
génétique” et à l’autorisation du traitement hormonal substitutif [ 1 4 ]. À l’inverse, l’essai ita-
lien, initialement négatif, est positif dans le groupe des femmes à haut risque [12]. Dans leur
analyse globale, C u z i c k [ 1 6 ], P o w l e s [ 1 7 ], Vo g e l [ 1 8 ] reconnaissent tous l’efficacité du
tamoxifène en chimioprévention. 
Ce concept de de chimio-prévention a été encore renforcé récemment par les résultats
annoncés de l’essai CORE [19] utilisant le raloxifène, initialement en prévention de l’ostéo-
porose. Après huit ans de traitement, le raloxifène réduit le risque de 59 %.
Ce concept est-il appliqué ? La réponse est non
L’utilisation d’une thérapeutique, quelle qu’elle soit, conduit à mettre en balance les avan-
tages et les inconvénients de celle-ci. Dans ce cas particulier, on peut affirmer : 
Le bénéfice est faible
Cela n’est d’ailleurs pas limité à la prévention ou aux traitements des cancers in situ, mais
également aux traitements adjuvants des formes invasives. La réduction de risque atteint 25
à 30 %, mais le bénéfice en chiffre absolu n’est que de 10 % environ, chez les patientes RE (+).
Dans le cas des cancers in situ, l’essai B24 du NSABP, concernant des femmes traitées
pour cancer in situ, a montré avec un recul de sept ans que l’incidence cumulative des évé-
nements homolatéraux passe de 11,1 dans le bras placebo à 7,7 dans le bras tamoxifène selon
une réduction de 3,4 %. Cette réduction paraît particulièrement importante chez les patientes
qui ont bénéficié d’une chirurgie avec des marges inconnues ou positives. Il existe également
dans cette population une réduction d’incidence de cancer du sein controlatéral, passant de
4,9 % à 2,3 %. Il n’y a pour l’instant pas de différence en survie [ 4 ]. Des données plus récen-
tes ont cependant montré que le bénéfice est limité aux patientes RE +, avec un risque relatif
de 0,41, sans bénéfice chez les patientes RE - [ 2 0 ]. On a vu que, dans l’essai anglais, le béné-
fice est encore plus faible. Les recommandations récentes concernant le traitement des can-
cers in situ mettent donc en balance les bénéfices et les effets secondaires de ces traitements
[21].
Le même problème se pose pourla prévention : le tableau II décrit le nombre d’événements
dans les quatre grands essais. S’il existe un bénéfice statistiquement démontré pour trois d’entre
eux, on voit que dans chaque étude le nombre de cancers du sein se chiffre à quelques dizaines,
ou au maximum à 244 dans l’essai NSABP-P1 sur 13389 patientes incluses. 
Dans cette étude, il a donc fallu inclure 13 389 patientes et en traiter 6 681 pour éviter 100 cas
de cancer du sein in situ ou invasif, sans que pour l’instant il n’y ait de bénéfice en termes de sur-
vie. Certes les antiaromatases augmentent le bénéfice en termes de réduction du cancer controla-
téral, mais ce bénéfice sera obligatoirement limité. Cela explique d’ailleurs la nécessité d’inclure
L’hormonothérapie a-t-elle une place en prévention et/ou dans les carcinomes canalaires in situ (CCIS) ?
26es journées de la SFSPM, Nancy, novembre 2004
au moins 4 000 patientes dans l’essai IBIS II qui comparera l’anastrozole au tamoxifène, après
traitement conservateur, pour un cancer canalaire in situ chez les femmes ménopausées. 
En fait, l’on manque surtout dans cette situation de facteurs prédictifs de sensibilité à l’hor-
monothérapie, ceux-ci se limitant actuellement à la présence de récepteurs hormonaux. 
Ces traitements ne sont pas anodins
Il n’est pas indispensable d’insister sur la toxicité au long cours du tamoxifène qui aug-
mente le risque d’accident thromboembolique et l’incidence du cancer de l’endomètre qui est
environ multiplié par trois, l’utilisation d’une dose réduite de tamoxifène, pour diminuer ces
toxicités, restant encore expérimentale [ 2 2 ] . Le raloxifène semble dépourvu de cet effet délé-
tère utérin, mais comme le tamoxifène, induit des bouffées de chaleur. C’est également le cas
de la castration qui induit tous les symptômes de la ménopause précoce. 
Les antiaromatases présentent un profil favorable en termes de thromboses ou de cancers
de l’endomètre vis-à-vis du tamoxifène, mais à l’inverse une majoration des effets secondaires
osseux, douleurs articulaires et fractures dans les trois essais thérapeutiques publiés
(tableau III).
Essai Royal Marsden NSABP-P1 Italien IBIS I
n (TAM/placebo) 1 328/1 323 6 681/6 707 2 700/2 708 3 573/3 566
Cancers : total 62/75 124/244 34/45 69/101
Cancers invasifs 54/64 89/175 28/40 64/85
Cancers in situ 7/7 35/69 5/4 5/16
Autres 1/4 - 1/1 -
Tableau II. Essais de chimioprévention : réduction du risque de cancer [d’après 16] .
Essai ATAC IES/PACS 02 MA17
TA M A N A TA M TAM ➝ E X E TAM ➝ 0 TAM➝ L E T
n 3 116 3 125 2 380 2 362 2 582 2 575
Bouffées de 
chaleur (%) 40,3 35 39,6 42 40,5 47,2
Douleurs
articulaires (%) 22,7 30,3 29,4 33,2 16,6 21,3
Fractures (%) 4,4 7,1 2,3 3,1 2,9 3,6
Ostéoporose (%) - - 5,7 7,4 4,5 5,8
Thromboses
veineuses (%) 1,8 1,1 1,9 1 - -
Tableau III. Utilisation des antiaromatases en situation adjuvante : effets secondaires.
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370 26es journées de la SFSPM, Nancy, novembre 2004
Infliger ces effets secondaires à une part non négligeable de la population peut sembler
acceptable, avec certaines réserves, à des patientes porteuses d’un cancer invasif [23] : cette
utilisation est plus discutable chez les femmes traitées pour cancer in situ et a fortiori traitées
en situation préventive. 
Conclusion
Il n’est plus possible de nier le concept de chimioprévention primaire ou secondaire qui
dispose de solides bases, expérimentales et cliniques. Cependant, il souffre de plusieurs limi-
tations : bénéfice absolu faible, effets secondaires non négligeables et surtout absence de fac-
teur prédictif permettant de sélectionner la population qui devrait en bénéficier, et chez qui
l’apparition d’effets secondaires paraîtrait éthiquement plus acceptable. 
Il faut reconnaître également que d’autres méthodes pourraient être associées à ces mani-
pulations hormonales, dont certaines sont en cours d’évaluation comme l’usage des rétinoï-
des [ 2 4 ], des inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 2 [ 2 5 ] ou des statines [ 2 6 ]. Il reste à en déter-
miner le ratio effets bénéfiques/effets délétères, permettant de diffuser à une population plus
l a rge cette méthode, permettant de réduire l’incidence de cette affection, qui touche 42 000
françaises par an.
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