Jacquemier, Jocelyne

Séradour, B.

I-Revues

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e traitement hormonal substitutif entraîne chez certaines patientes une augmentation
de la densité mammaire radiologique pouvant expliquer une moins bonne détection
mammographique. Pour cette raison, certains cancers du sein sous THS pourraient être plus
fréquemment détectés au stade palpable et, par conséquent, à un stade plus avancé.
Une des façons d’évaluer l’influence du THS sur les cancers du sein est de regarder s’ils
présentent un profil histopronostique différent.
Les résultats des enquêtes d’observation disponibles jusqu’en 1997 [1] concluaient, en
effet, que les cancers diagnostiqués sous THS étaient moins souvent métastatiques d’emblée
et avec un plus faible envahissement ganglionnaire axillaire.
Les traitements utilisés comportaient, dans près de 80 % des cas, des estrogènes seuls. Les
nombreux biais portant sur la sélection des utilisatrices pouvaient entraîner des résultats
contestables.
Depuis ces vingt dernières années, le traitement combiné estroprogestatif a progressivement
remplacé le traitement par estrogènes seuls, en l’absence d’antécédents d’hystérectomie.
Les résultats de l’analyse des caractéristiques des cancers du sein diagnostiqués lors de l’e ss a i
Le point de vue du pathologiste : 
caractéristiques histopathologiques 
des cancers du sein développés sous THS
J. Jacquemier (1), B. Séradour (1)
1. Institut Paoli et Calmettes, 232, boulevard Sainte-Marguerite, 13273 Marseille.
The pathologist’s point of view: histopathological characteristics of breast cancers
developed during HRT
Mots clés : Pronostique pathologique et biologique, Cancer du sein, THS.
Keywords : Pathologic and biological prognostic, Breast cancer, HRT.
L
J. Jacquemier, B. Séradour
26es journées de la SFSPM, Nancy, novembre 2004240
randomisé américain WHI, ont été publiés en 2003 [2] . L’essai comparait un placebo à un trai-
tement estroprogestatif (estrogène équin et acétate de médroxyprogestérone en continu).
Les cancers du sein survenus sous THS ont un pronostic plus défavorable que ceux du groupe
témoin alors que dans cet essai randomisé les biais potentiels dus à la surveillance ont été élimi-
nés. Ces résultats peuvent paraître contradictoires par rapport à ceux de la méta-analyse d’Oxford
publiée en 1997.
Il faut cependant préciser que l’âge des patientes incluses dans cette étude est de 63 ans.
Nous allons examiner les résultats de l’essai WHI et ceux des enquêtes récentes rapportant
les effets du THS sur les caractéristiques des cancers du sein diagnostiqués.
Les facteurs histopronostiques classiques : taille, grade et envahissement ganglionnaire,
ainsi que le type histologique des tumeurs ont été étudiés. Les enquêtes rapportent le type de
traitement et le plus souvent ses effets en fonction de la durée. Les modalités de prescription
(continue ou séquentielle) sont parfois identifiées. Les modalités du diagnostic sont précisées :
programme de dépistage, surveillance radiologique, rythme des mammographies.
Les résultats relevés concernent la littérature internationale et française, mais les traitements pres-
crits sont différents pour les États-Unis, l’Europe du Nord et la France.
La taille tumorale
Parmi les différentes études publiées, celle de Chlebowski, en 2003 (WHI), est la seule ayant
méthologiquement les moyens de comparer les cancers du sein avec et sans THS [ 2 ]. En eff e t ,
1 6 608 patientes ménopausées ont été randomisées entre un traitement estroprogestatif et du pla-
cebo. Le rythme des mammographies est identique dans les deux bras et annuel. L’étude porte sur
349 cas de cancers invasifs. Les résultats montrent en plus d’une augmentation d’incidence, une
taille plus volumineuse des cancers invasifs sous THS. Pour cet essai américain, le diamètre moyen
des cancers invasifs sous THS est de 1,7 cm contre 1,5 cm pour le groupe placebo (p = 0,04). En
revanche, aucune différence entre les sous types histologiques n’a pu être notée. Toutes les autres
études retrouvent une taille soit équivalente, soit inférieure sous THS par rapport aux cancers des
femmes non traitées.
Parmi les études les plus récentes publiées en 2003 :
• Celle de Kerlikowske [3] sur 374 465 femmes de plus de 50 ans rapporte les résultats
d’un dépistage mammographique annuel (2 505 cancers) à partir de six registres de campa-
gne de dépistage mammographique. Les cancers sous estroprogestatifs sont plus petits que
ceux survenus sans traitement : 19,4 % de tumeurs de plus de 20 mm contre 23,5 %.
• Celle de Gertig [4] rapporte les résultats du programme de dépistage australien entre 55 et
69 ans sur 2 200 cancers incidents (mammographie tous les deux ans). Les cancers sous T H S
ne sont pas différents des cancers sans THS pour la taille, quelle que soit la durée du traite-
ment, mais si l’on considère à part les cancers d’intervalle et les traitements d’une durée de 5 ans
ou moins, la taille des cancers d’intervalle est significativement plus petite.
En France, dans le cadre du programme de dépistage des Bouches du Rhône, l’étude d’Estève,
en 2002 [5], sur 1 260 cas retrouve aussi une taille des cancers détectés sous THS identique
Le point de vue du pathologiste : caractéristiques histopathologiques des cancers du sein développés sous T H S
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à celle des tumeurs sans THS, mais des cancers d’intervalle sous THS plus petits. Le type de
traitement et la durée n’ont pas été relevés, mais l’étude de Bonnier [6] dans la même région
retrouve 80 % de traitements combinés.
Le grade histopronostique
• Il n’y a pas de différence significative pour l’essai WHI entre les cas de cancers avec ou sans
T H S.
• Douze autres études montrent une diminution des grades 3 (tumeurs non différenciées) et une
plus grande fréquence des tumeurs bien différenciées (grade 1) sous THS. Cet effet favorable du
THS apparaît pour les traitements par estrogènes seuls ou combinés. Il est indépendant de la durée
du traitement dans l’étude de G e rt i g. De même les cancers d’intervalle sous THS sont plus souvent
mieux différenciés et donc de meilleur pronostic. Deux études seulement les ont identifié [4, 5] .
• Pour S a c c h i n i [7], parmi 1105 cas de cancers du sein 211 patientes (19 %) ont reçu un T H S
( 8 0 % de traitements combinés) dont la durée est prise en compte. Cependant, on observe une pro-
portion significativement plus importante de lésions de petite taille (pT1). La fréquence des
grades 3 sous THS diminue avec la durée du traitement : 23,6% de grades 3 pour les traitements
inférieurs à 5 ans contre 8,6% pour les traitements de plus longue durée.
L’envahissement ganglionnaire
• L’essai WHI rapporte un taux d’envahissement ganglionnaire (pN+) plus important pour
les cancers sous THS : 26,9 % versus 15,8 % (p = 0,03) pour le groupe témoin.
• Les autres études ne retrouvent pas une augmentation significative de l’envahissement gan-
glionnaire sous THS. L’étude de G e rt i g met en évidence une diminution du taux de N+ seulement
pour les cancers diagnostiqués après un THS de moins de 5 ans (OR : 0,57 ; IC 95% : 0,28-0,82).
• La diminution du nombre de ganglions envahis sous THS est plus nette dans le sous-
groupe “plus de 4 ganglions envahis” dans l’étude de Sacchini [7] (95 % versus 16,8 %).
L’étude des stades 
Dans l’essai WHI, plus de stades avancés (extension régionale ou métastatique) parmi les cas
sous THS que dans le groupe témoin : 25,4 versus 16% (p = 0,04). Ce résultat n’est pas retrouvé
par les autres enquêtes. En particulier C h e e k, en 2002 [ 8 ] , a retrouvé une augmentation significa-
tive des stades 1 sous THS (56 versus 40%), et Pappo, en 2004 [ 9 ] , a constaté une nette diminu-
tion des stades avancés sous THS (3,6 % versus 13,4% ) .
Le type histologique des cancers
• On note une augmentation du nombre de cancers canalaires in situ dans l’étude de C h e e k,
(16 versus 9 %), dans l’étude de Pappo (20 versus 17 %) et dans l’étude de Ross sous estro-
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gènes seuls (OR : 1,41 ; IC 95 %) [8, 9] .
• Pour les cancers invasifs, l’étude de Gapstur, en 1999 [10], retrouvait une augmentation
sous traitement par estrogènes des cancers de bon pronostic tubuleux, papillaire, mucineux
et médullaire. 
• Les résultats récents de Pappo, Li, Chen et Daling [9, 11-13] confirment que l’augmen-
tation de risque de cancer invasif pour les cancers lobulaires est plus marquée que pour les
cancers canalaires avec le traitement combiné estrogène-progestatif. Le risque est d’autant
plus élevé que la durée du traitement augmente. Par exemple, pour Chen, au-delà de 57 mois
le risque de cancer lobulaire est multiplié par 4. 
• Pour D a l i n g, le risque de cancers lobulaire est plus élevé avec les traitements continus
qu’avec les traitements séquentiels (moins de 25 jours par mois de progestatifs). Les cancers
lobulaires sont plus souvent hormonodépendants et seraient donc plus sensibles à la stimula-
tion du THS. Ils sont généralement de meilleur pronostic en termes de survie [11].
Les récepteurs hormonaux 
Les études sur les récepteurs hormonaux aux estrogènes et à la progestérone n’apportent pas de
résultats concordants. La majorité des enquêtes ne trouve pas de différence significative entre les
cancers sous THS et les cancers sans THS, mais l’étude récente de K e r l i k o w s k e [3] confirme un
taux plus élevé de récepteurs aux estrogènes chez les femmes utilisant un traitement combiné que
chez les non-utilisatrices. L i retrouve aussi, en 2003, une augmentation des cancers ayant des récep-
teurs positifs aux estrogènes et à la progestérone avec les traitements combinés.
En conclusion
L’étude anglaise “Million Women Study” (août 2003) [14] et l’essai randomisé WHI [ 2 ]
mettent en évidence une augmentation modérée du risque de cancer du sein avec les traite-
ments combinés estroprogestatifs. Des études complémentaires sont nécessaires pour préci-
ser l’impact des différents types d’hormones sur les facteurs pronostiques des cancers en fonc-
tion des produits utilisés, des doses, des modalités de prescription (traitement séquentiel ou
continu) et des voies d’administration (percutanée, orale).
Hormis l’essai WHI, les résultats des quelques études réalisées en France avec des traitements
combinés séquentiels ou continus sont concordants avec les autres enquêtes sur les facteurs pro-
nostiques des cancers sous THS, même si les produits et les doses utilisés sont dif  é r e n t s .
Le THS paraît agir comme un promoteur des cancers latents, hormonodépendants, de bon
pronostic, mais par ailleurs, il diminue la sensibilité de la mammographie et peut retarder le
diagnostic des cancers dans les seins denses qui sont plus fréquents avec le traitement com-
biné. Cela pourrait expliquer en partie la présence de tumeurs de mauvais pronostic par défaut
de détection. Les traitements combinés étudiés paraissent avoir un effet plus délétère sur
les facteurs pronostiques des cancers que les estrogènes seuls. 
Le point de vue du pathologiste : caractéristiques histopathologiques des cancers du sein développés sous T H S
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Références bibliographiques
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