From lymphatic development to nuchal translucency

Abstract

De “nuchal translucency” (NT), in de volksmond ook wel nekplooi genoemd, is een kleine transoniteit in de nekregio van de foetus in het eerste trimester van de zwangerschap. Normaliter verdwijnt deze transoniteit na 14 weken zwangerschapsduur. Een verdikte NT bestaat uit oedeem en is geassocieerd met aneuploidie. De echoscopische NT meting tussen 10 en 14 weken zwangerschapsduur is, samen met de maternale leeftijd en een serumtest, een bewezen sensitieve en effectieve methode om chromosomale afwijkingen in het eerste trimester van de zwangerschap op te sporen. Deze methode, de zogenaamde combinatietest,wordt wereldwijd op grote schaal toegepast. De meest frequent gediagnosticeerde afwijking is trisomie 21, gevolgd door trisomie 13, trisomie 18 en monosomie X. Echter, een foetus met een verdikte NT en een normaal karyogram heeft nog steeds een verhoogd risico op een wijd scala aan structurele afwijkingen, genetische afwijkingen en syndromen. Niettemin heeft een deel van de foetussen met een verdikte NT een normale uitkomst van de zwangerschap. De oorzaak van de verdikte NT en de relatie met het grote spectrum aan aangeboren afwijkingen is nog altijd onbekend. Recentelijk is een abnormale lymfeontwikkeling gesuggereerd als mogelijke oorzaak voor de verdikte NT. Deze suggestie is gebaseerd op de ontdekking van vergrote jugulaire lymfezakken bij trisomie 16 muisembryo’s met een verdikte NT. Deze trisomie 16 muisembryo’s zijn een geaccepteerd diermodel voor humaan trisomie 21. De ontwikkeling van het lymfesysteem in de nek start met de formatie van de jugulaire lymfezakken. Deze zakken worden gevormd door een groep endotheelcellen die vanuit de wand van de primaire halsvene, de vena cardinalis, ontspringen en tot lymfe-endotheel differentiëren. Vanaf 10 weken zwangerschapsduur reorganiseren deze lymfezakken zich tot lymfeklieren. De ontwikkeling wordt voltooid door de ingroei van de ductus thoracicus in de linker lymfezak, waardoor een verbinding met de lymfevaten van de rest van het lichaam tot stand wordt gebracht. Door de connectie tussen de ductus thoracicus en de vena jugularis interna vindt drainage van het lymfevocht naar de veneuze circulatie plaats. Het doel van dit proefschrift is om de relatie tussen de jugulaire lymfeontwikkeling en nekoedeem te bestuderen, om meer inzicht te krijgen in de etiologie van de verdikte NT. In hoofdstuk 1 wordt een korte introductie gegeven over de NT. Daarnaast wordt de opbouw van dit proefschrift uiteengezet. Hoofdstuk 2 bevat een overzicht van de verschillende hypothesen over de etiologie van de verdikte NT. De verscheidenheid aan theorieën kan worden ingedeeld in drie hoofdstromen. Ten eerste wordt hartfalen gesuggereerd als etiologische factor vanwege de verhoogde incidentie van cardiovasculaire afwijkingen en het optreden van afwijkende doorstromingsprofielen van de ductus venosus bij foetussen met een verdikte NT. Ten tweede zijn verschillen in de samenstelling van de extracellulaire matrix beschreven in de nek van foetussen met een aneuploidie. Deze veranderingen in de extracellulaire matrix zouden kunnen leiden tot accumulatie van vocht. Als laatste is een verstoorde lymfeontwikkeling aangetoond bij foetussen met nekoedeem. Wij concluderen dat de vele hypotheses over de etiologie van de verdikte NT veelal berusten op associaties. Zowel hartfalen en extracellulaire matrix veranderingen verklaren het tijdelijke en lokale karakter van de vergrote NT niet. Een vertraagde organisatie en verbinding met de veneuze circulatie van de jugulaire lymfezakken zouden deze eigenschappen wellicht wel kunnen verklaren. In hoofdstuk 3 wordt de aanwezigheid van verwijde jugulaire lymfezakken bij foetussen met een normale en een verdikte NT prospectief onderzocht door middel van transvaginale echoscopie. Wij vonden een relatie tussen de aanwezigheid van nekoedeem en een verwijding van het jugulaire lymfesysteem op de eerste trimester echo. Onder normale omstandigheden zijn de jugulaire lymfezakken niet zichtbaar. In 22 van de 26 (85%) foetussen met een verdikte NT waren vergrote lymfezakken zichtbaar, in tegenstelling tot 2 van de 137 (1,5%) van de foetussen met een normale NT. De vergrote lymfezakken waren aanwezig ongeacht het karyotype van de foetus. Daarnaast, was een dikkere NT geassocieerd met een hogere kans op distensie van de jugulaire lymfezakken. Een associatie tussen vergrote lymfezakken en de aanwezigheid van een verdikte NT betekent echter niet dat er ook een causaal verband is tussen beide entiteiten. Daarom, wordt in hoofdstuk 4 een longitudinale analyse verricht in foetussen met een verdikte NT, waarbij de ontwikkeling van het nekoedeem en de jugulaire lymfezakken wordt geanalyseerd met voortschrijden van de zwangerschap. In deze studie werden 74 foetussen tussen 11 en 17 weken zwangerschapsduur wekelijks onderzocht door middel van echoscopie.Gittenberger-de Groot, A.C. [Promotor]Vugt, J.M.G. van [Promotor