Studio dei meccanismi trasduzione del segnale che controllano l'attivazione integrinica nei leucociti

Abstract

Il reclutamento leucocitario \ue8 un processo finemente modulato e svolge un ruolo fondamentale nel controllo della risposta immune. Il processo avviene attraverso una sequenza di pi\uf9 tappe controllate sia da molecole d\u2019adesione sia da fattori attivanti. Il riconoscimento dell\u2019endotelio vascolare da parte dei leucociti \ue8 tradizionalmente descritto come una sucessione di almeno tre eventi mediati da distinte famiglie di proteine (Fig1){1}. Le Selectine controllano il contatto iniziale (tethering) e il rotolamento (rolling) dei globuli bianchi circolanti sui carboidrati presentati dall\u2019endotelio{2}. Il thetering consiste in una iniziale e transiente adesione dei leucociti sull\u2019endotelio vasale, su leucociti gi\ue0 adesi o su piastrine; successivamente, l\u2019adesione si fa pi\uf9 stabile ed i leucociti cominciamo a rotolare. Il lento movimento della fase di rolling permette ai leucociti di interagire con i chemoattrattanti esposti sulla membrana delle cellule endoteliale. Successivamente, i chemoattrattanti (come, ad esempio, le chemochine) inducono un segnale intracellulare, attraverso recettori a sette domini transmembrana accoppiati a proteina trimeriche G (GPCRs), che causa l\u2019aumento dell\u2019avidit\ue0 integrinica (e quindi dell\u2019adesivit\ue0 dei leucociti) per il controligando endoteliale appartenente alla famiglia delle proteine con domini immunoglobulinici. Quest\u2019ultimo evento, che promuove l\u2019adesione stabile (firm adhesion) e la migrazione transendoteliale dei leucociti, \ue8 ora conosciuto come segnale \u201cinside-out\u201d{3}. Partendo da questo semplice schema, recentemente sono stati fatti numerosi progressi nella comprensione e nella revisione del fenomeno. Inanzitutto, sono state meglio caratterizzate le fasi di rolling e di tethering durante le quali si sono viste partecipare, oltre alle Selectine, anche le integrine. Cos\uec, il dogma secondo cui il rolling doveva essere un processo indipendente dell\u2019attivazione (integrinica) \ue8 stato inficiato dalla scoperta che le integrine \u3b14 (e in certe condizioni anche le \u3b22) potevano supportare il rolling prima dell\u2019attivazione indotta da chemochine {4,5}.Il rolling quindi \ue8 stato nuovamente distinto in lento e veloce includento la possibilit\ue0 che segnali intracellulari attivati da Selectine, e non solo da chemochine, possano giocare un ruolo nell\u2019attivazione integrinica sotto flusso{6}. Queste osservazioni portarono a pensare che, durante il rolling, i segnali attivati da Selectine, 6 sebbene non in grado di attivare completamente le integrine, partecipino alla loro \u201cpreattivazione\u201d (priming) per la sucessiva totale attivazione indotta da chemochine. Inoltre, negli ultimi anni \ue8 stata definitivamente identificata la modalit\ue0 di attivazione integrinica indotta da chemochine e responsabile dell\u2019arresto sotto flusso dei leucociti e sono stati ottenuti significativi avanzamenti nella comprensione degli eventi intracellulari che controllano l\u2019intero processo. Dal momento in cui Selectine, Integrine, chemoattrattanti e i loro recettori sono stati identificati e si sono trovati possedere profili di espressione leucocita-specifici, si \ue8 sviluppato il concetto di \u201carea-code\u201d (letteralmente \u201ccodice postale\u201d) tessuto-specifico {7-9}. In tale modello, le Selectine, le chemochine e le integrine generano una grande diversit\ue0 combinatoriale in base alle diverse coppie di selettina-carboidrato, chemochinarecettore e integrina-ligando imunoglobulinico presentate rispettivamente sul leucocita o sulla cellula endoteliale. Il leucocita per migrare in un certo tessuto o organo deve riconoscere il \u201ccodice\u201d espresso dal distretto vascolare del tessuto stesso. In assenza di \u201ccodice\u201d il leucocita rimane nel circolo sanguigno. Un leucocita che \ue8 in grado di rotolare e di aderire, ma non di migrare, non si accumula nel tessuto e torna nel circolo sanguigno senza svolgere la propria funzione. La superficie del vaso sanguigno \ue8 campionata in cerca dei corretti elementi che compongano un giusto codice. Se il codice \ue8 giusto il leucocita completer\ue0 la sequenza e migrer\ue0 nel tessuto, altrimenti ritorner\ue0 nel circolo. Queste scoperte hanno fornito di recente spunto per importanti applicazioni in campo biomedico. Negli organi linfoidi, le molecole d\u2019adesione PNAd e MAdCAM-1, insieme con i loro ligandi linfocitari e la coppia chemochina-recettore, creano un \u201ccodice\u201d specifico per la migrazione dei linfociti nativi (na\uefve) {2}. In ogni caso, ad oggi, nessun \u201ccodice assoluto\u201d di molecole specifiche per la migrazione in un esclusivo sito di migrazione \ue8 mai stato caratterizzato. Ad esempio, le mucine, Selectine, ed integrine come VLA-4 e LFA-1, sono state viste essere implicate nella migrazione di leucociti in diversi organi infiammati. Lo steso dicasi per le chemochine. Di fatto, esiste un considerevole livello di ridondanza e sovrapposizione, il che suggerisce che altri meccanimsi rendano il processo coerente e non abiguo. In realta\u2019 dati recenti suggeriscono che paramteri quantitativi come le caratteristiche emodinamiche del vaso sanguigno (cio\ue8 flusso lento contro flusso veloce), il livello di densit\ue0 (alto o basso) di molecole d\u2019adesione, l\u2019espressione di recettori per chemochine e, in fine, il momento di inizio del processo infiammatorio (presto Vs ritardato) possono specificatamente selezionare una sottopopolazione linfocitaria rispetto ad un\u2019altra durante l\u2019intero processo infiammatorio.Non disponibil