Caston, J.

Delhaye-Bouchaud, N.

Godfrey, Henry

Mariani, Jean

Mellier, Daniel

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Touro Scholar NYMC Faculty Publications Faculty 1-1-1999 Un Modele D'Autisme Chez le Cobaye [A Guinea Pig Model of Autism] J. Caston Daniel Mellier Henry Godfrey New York Medical College N. Delhaye-Bouchaud Jean Mariani Follow this and additional works at: https://touroscholar.touro.edu/nymc_fac_pubs  Part of the Medicine and Health Sciences Commons Recommended Citation Caston, J., Mellier, D., Godfrey, H., Delhaye-Bouchaud, N., & Mariani, J. (1999). Un Modele D'Autisme Chez le Cobaye [A Guinea Pig Model of Autism]. medecine/sciences, 15, 73-76. https://doi.org/10.4267/10608/1200 This Article is brought to you for free and open access by the Faculty at Touro Scholar. It has been accepted for inclusion in NYMC Faculty Publications by an authorized administrator of Touro Scholar. For more information, please contact touro.scholar@touro.edu. 73Un modèle d’autisme chez le cobayeL’autisme est une maladie qui semanifeste très précocement aucours de la petite enfance. Sondiagnostic est fondé sur l’existencede troubles du comportement dontles principaux se manifestent au seinde la sphère socio-culturelle : absencede communication par le langage etanomalies des relations sociales. Onconstate également, chez de nom-breux autistes, des comportementsnéophobiques (peur de la nou-veauté), des stéréotypies motrices(balancements, par exemple), desperturbations de la représentationmentale de l’action, une sensibilitésélective aux sons (les sujets pouvantpercevoir des sons de très faibleintensité et ne pas répondre à dessons plus intenses).Les causes « classiques » de l’autismePendant longtemps, l’autisme a étéconsidéré comme une maladie pure-ment psychologique due à des événe-ments s’étant produits très précoce-ment dans l’univers socio-culturel del’enfant. C’est ainsi que Bettelheim[1] considère que l’autisme est dû àune communication biaisée entre lamère et son bébé. Sans nier qu’undéficit relationnel de ce type puisseêtre un des facteurs déclenchant descomportements autistiques, il est unfait que de nombreux enfants souf-frant de carences relationnelles nesont pas autistes et que, à l’inverse, ontrouve des autistes parmi des enfantsn’ayant pas subi de telles carences.On reconnaît aujourd’hui à l’autismenon pas une cause, mais des causes.En effet, les manifestations compor-tementales de l’autisme, qui s’exté-riorisent dans la sphère socio-cultu-relle, sont le signe de symptômes-clés(altération des représentations men-tales liée à une très grande difficultéà établir des relations triadiques (àtrois personnes) et à un dysfonction-nement des mécanismes de l’atten-tion partagée), qui sont eux-mêmesdus à des déficits cognitifs. Ces défi-cits cognitifs sont liés à des dysfonc-tionnements du cerveau provoquéspar des causes biologiques précocessouvent inconnues mais, dans un cer-tain nombre de cas, pour lesquelleson soupçonne une origine génétiqueou liée à l’environnement (figure 1).Parmi ces dernières, on a incriminédes facteurs tératogènes d’originevirale (rubéole et virus neurotropes,en général) ou médicamenteuse(thalidomide), ainsi que des facteurssocio-culturels engendrant destroubles du développement neurolo-gique. De nombreux facteurs suscep-tibles de perturber le développementdu système nerveux central au coursdu développement sont des causespotentielles d’autisme.L’autisme, une maladiedu développement du système nerveuxL’autisme est, actuellement, claire-ment considéré comme une maladiedu développement du système ner-veux. Dans ce contexte, il n’y a pluslieu de considérer l’autisme commeune maladie spécifiquement humaine,et il devient envisageable de chercherà en élaborer un modèle animal.L’étude des cerveaux de patientsautistes (études post-mortem et, plusrécemment, par les techniquesd’imagerie cérébrale), a mis en évi-dence des anomalies diverses selonles sujets. C’est ainsi qu’ont étédécrits des dysfonctionnements ducortex cérébral (cortex mésolim-bique [2] ; cortex pariétal [3] ; corpscalleux [4]), du néostriatum et duthalamus [2], de l’amygdale [5] etdu tronc cérébral [6]. Toutefois, laplupart des travaux relatifs à la neu-ropathologie et à la neurophysiolo-gie de l’autisme révèlent des anoma-lies cérébelleuses. L’implication ducervelet dans l’autisme a été décritepour la première fois par Williams etal. [7] qui rapportent le cas d’unsujet présentant une perte de cel-lules de Purkinje et, conjointement,des symptômes autistiques. La pertedes cellules de Purkinje serait plusimportante au niveau du vermis quedes hémisphères cérébelleux [8].Une anomalie cérébelleuse com-mune à la plupart des autistes estune hypoplasie des lobules VI et VIIdu vermis cérébelleux [9]. Une trèsimportante étude de Hashimoto etal. [10], probablement la plus vastequi ait jamais été faite puisqu’ellecomprend 102 patients autistes et112 témoins, est la première à men-tionner la présence, dès la premièreannée de vie, des anomalies ver-miennes chez les sujets autistes.Il peut paraître, a priori, étrange quedes anomalies cérébelleuses soientm/s n° 1, vol. 15, janvier 99MINI-SYNTHÈSEmédecine/sciences 1999 ; 15 : 73-6Figure 1. Schéma des relations exis-tant entre les symptômes del’autisme et les causes biologiquesqui les sous-tendent.Causes biologiques précocesDysfonctionnement cérébralDéficits cognitifsSymptômes-clésManifestationscomportementalesSphère comportementaleSphère socio-culturelleBiologiqueCognitif?34243$1 073-076  2/05/02 17:39  Page 73considérées comme l’une des causesde l’autisme. Si on connaît l’impor-tance du cervelet dans la régulationdes fonctions motrices (posture, équi-libre, motricité intentionnelle), saparticipation à des fonctions cogni-tives n’a été mise en évidence querécemment. Il joue un rôle majeurdans la planification du mouvementet les apprentissages moteurs, lesmécanismes attentionnels, l’appren-tissage spatial et la mémoire spatiale,ainsi que dans les mécanismes cogni-tifs du langage. En outre, on a sug-géré sa contribution aux comporte-ments émotionnels et de motivation.Dire que le cervelet intervient danstous ces comportements ne signifiepas qu’il gère, à lui tout seul, lesmécanismes qui les sous-tendent. Saparticipation à des fonctions aussi dif-férentes que les fonctions motrices,spatiales et émotionnelles ne peut secomprendre que parce qu’il fait par-tie de systèmes impliqués dans ces dif-férentes fonctions. C’est ainsi que lecervelet est en relation avec le cortexfrontal et préfrontal, le cortex moteuret le striatum, ainsi qu’avec l’hypotha-lamus et le système limbique. Desanomalies cérébelleuses précoces,d’origine génétique ou non géné-tique, pourraient ainsi altérer lamaturation des structures avec les-quelles il est en relation et provoquerles troubles du comportementconnus sous le nom d’autisme.Les cobayes autistesIl existe une souche de cobayes(souche GS) présentant des anomaliesd’origine génétique des lobules VI etVII du vermis cérébelleux ainsi,d’ailleurs, que de la couche V du cor-tex cérébral [11]. A l’âge d’un an, onn’observe plus aucune subdivision ausein des lobules vermiens VI et VII.Dès l’âge de 3 semaines, la taille de ceslobules est réduite comparée à cellede témoins, et l’on observe une pertede 20% à 25% des cellules en grainset des cellules de Purkinje. Nous avonsréalisé une étude comportementaledans des conditions standardisées delaboratoire et avons comparé le com-portement de ces animaux à ceux decobayes Hartley servant de témoins[12]. Chez les deux souches decobayes, nous avons testé : (1) les stra-tégies motrices utilisées dans unetâche d’apprentissage moteur ; (2) lescapacités d’exploration spatiale ; (3)les réponses aux sons ; 4) les interac-tions sociales.• Stratégies motrices. Sur un rota rod(mât horizontal tournant autour deson axe longitudinal à la vitesse de 3à 9 tours/min), les cobayes GS et lescobayes Hartley sont capables demaintenir leur équilibre pendantune durée similaire et, pour ce faire,d’utiliser la marche. Leurs perfor-mances motrices apparaissent doncsemblables. Toutefois, alors que lescobayes Hartley peuvent marcher surle rota rod vers l’avant, vers l’arrière (àreculons) ou d’une extrémité àl’autre du rota rod, les cobayes GSmarchent toujours vers l’avant, la têtedirigée en sens inverse de la rotation,à l’une ou à l’autre des deux extré-mités du rota rod (toujours la mêmepour un cobaye donné). Par ailleurs,alors que la chute des cobayes GS esttoujours due à un défaut de synchro-nisation de la marche (faux-pas), lachute des cobayes Hartley est le plussouvent due à une stimulation se pro-duisant dans l’environnement (bruit,geste de l’expérimentateur...). Cesrésultats montrent que la marche descobayes GS est moins bien synchroni-sée que celle des cobayes Hartley,leur comportement moteur est trèsstéréotypé et qu’ils sont beaucoupmoins sensibles aux perturbations del’environnement que ne le sont lescobayes Hartley.• Exploration spatiale. Placés sur uneplanche à trous, dispositif destiné àquantifier le comportement explora-toire des animaux, les cobayes GSn’explorent pratiquement pas leurenvironnement, contrairement auxcobayes Hartley. Ils n’explorentjamais la partie centrale du dispositif(figure 2A) et le nombre total de trousqu’ils visitent est beaucoup plus faibleque chez les témoins de souche Hart-ley (figure 2B). Cette absence quasitotale d’exploration se manifeste éga-lement lorsque, sortis de leur cage,les cobayes GS sont placés sur le solde la pièce (jouant le rôle de vasteopen field) : ils restent parfaitementimmobiles pendant une quinzaine deminutes alors que les cobayes Hartleyse déplacent spontanément.• Réponses aux sons. Soumis à des sti-mulations auditives de type sons pursde 500-5 000Hz et d’une intensité de50 à 95 dB, les cobayes GS ne mani-festent aucune réaction dans environ40 % des cas alors que l’absence deréaction chez les cobayes Hartley estbeaucoup plus rare (13 % des cas seu-lement). Qui plus est, alors que lescobayes Hartley répondent plus sou-vent lorsque l’intensité du son aug-mente, il ne paraît exister aucune74 m/s n° 1, vol. 15, janvier 99ADurée d’exploration(en % du temps d’observation) BP  CNombre de trous explorés080604020100 *08642141012** **P  CFigure 2. Comportement exploratoire. A. Temps passé (exprimé en pourcen-tage du temps d’observation, ± SEM) dans la zone périphérique (P) et dans lazone centrale (C) de la planche à trous par les cobayes Hartley (histogrammesbistres) et les cobayes GS (histogrammes rouges). B. Nombre de trous explo-rés (± SEM) par les cobayes Hartley (histogrammes bistres) et les cobayes GS(histogrammes rouges). En A et B, les différences entre les cobayes GS et lescobayes Hartley sont significatives à p < 0,05 (*) ou p < 0,01 (**).34243$1 073-076  2/05/02 17:39  Page 74relation entre l’intensité du son et laréponse des cobayes GS (figure 3).Enfin, alors que les cobayes Hartleyrépondent dans tous les cas à desbruits familiers (voix de l’expérimen-tateur, bruit de clés...), les cobayes GSn’y répondent pas dans 20 % des cas.• Interactions sociales. D’une façongénérale, les interactions socialessont beaucoup moins nombreuseschez les cobayes GS (figure 4A). Lesinteractions sociales des cobayes GSsont essentiellement passives et lesinteractions actives sont rares,d’autant plus rares que le partenaireest différent (les cobayes GS inter-agissent activement beaucoup moinsavec des cobayes Hartley qu’avec descobayes GS : figure 4B). Enfin, lorsqueles cobayes GS sont mis en présencede cobayes Hartley, les premiers évi-tent les interactions dans un trèsgrand nombre de cas alors que lesseconds ne les évitent pas (figure 4C).Les comportements des cobayes GS,dans les situations expérimentalesdécrites ci-dessus, ressemblent à ceuxdes sujets autistes : stéréotypiesmotrices, néophobie et explorationtrès pauvre, sélectivité des réponsesaux sons, évitement des interactionssociales. Le fait que la lésion cérébel-leuse des cobayes GS soit similaire àcelle d’un certain nombre de sujetsautistes, renforce l’idée que le cerve-let est impliqué dans les comporte-ments autistiques. Ces données sonten accord avec l’implication du cer-velet dans les fonctions cognitives[13] et les fonctions émotionnelles etmotivationnelles. Elles suggèrent, enoutre, que les rongeurs peuvent êtremis à contribution pour l’étude del’autisme ■RÉFÉRENCES1. Bettelheim B. La forteresse vide. Galli-mard, NRF 1969 ; 588 p.2. Damasio AR, Maurer RG. A neurologicalmodel for autism. Arch Neurol 1978 ; 35 : 777-86.75m/s n° 1, vol. 15, janvier 99Figure 3. Réponses aux stimulations sonores. Pourcentage d’absence deréponse (± SEM) des cobayes Hartley (histogrammes bistres) et des cobayesGS (histogrammes rouges) à des sons de 50, 65, 80, 95 dBA et à des bruitsfamiliers. Les différences entre les cobayes GS et les cobayes Hartley sontsignificatives à p < 0,05 (*) ou p < 0,01 (**).**50 dBA08060402065 dBA 80 dBA 95 dBA Bruitsfamiliers***Absence de réponse (en %)A B CGS/GS nfGS/GS nf080604020100H/HfH/HnfH/GSGS/GS fGS/HInteractions actives(en % du tempsd’observations)080604020H/HfH/HnfH/GSGS/GS fGS/HDurée d’interaction(en % du tempsd’observations)084Nombred’évitements1216GS/GS nfH/HfH/HnfH/GSGS/GS fGS/HH GS H GS H GSFigure 4. Interactions sociales. A. Durée des interactions, exprimée en pour-centage du temps d’observation (± SEM), établies par les cobayes Hartley(histogrammes bistres) et les cobayes GS (histogrammes rouges) lorsqu’unautre animal est introduit dans la cage. B . Durée des interactions actives,exprimée en pourcentage de la durée totale des interactions (± SEM), éta-blies par les cobayes Hartley (histogrammes bistres) et les cobayes GS (his-togrammes bistres) lorsqu’un autre animal est introduit dans la cage. C.Nombre de fois (± SEM) où les cobayes Hartley (histogrammes bistres) et lescobayes GS (histogrammes rouges) évitent les interactions lorsqu’un autreanimal est introduit dans la cage. En A, B et C, les animaux sont exposés à laprésence d’un animal familier (H/Hf ou GS/GSf), d’un animal non familier dela même souche (H/Hnf ou GS/GSnf) ou d’un animal de l’autre souche (H/GSou GS/H). Les différences entre cobayes GS et cobayes Hartley sont signifi-catives à p < 0,05 (*) ou p < 0,01 (**).Travail réalisé grâce au soutien de la Fonda-tion France-Télécom.34243$1 073-076  2/05/02 17:39  Page 75RÉFÉRENCES3. Courchesne E, Press GA, Yeung-Cour-chesne R. Parietal lobe abnormalities detec-ted on magnetic resonance images ofpatients with infantile autism. J Am Roentge-nol 1993 ; 160 : 387-93.4. Egaas B, Courchesne E, Saitoh O. Redu-ced size of corpus callosum in autism. ArchNeurol 1995 ; 52 : 794-801.5. Fotheringham JB. A neurological modelfor childhood autism. Can J Psychiat 1991 ;36 : 686-92.6. 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GodfreyProfesseurNew York Medical College, Department ofPathology, Basic Science Building, Val-halla, New York 10595-1690, États-Unis.Nicole Delhaye-BouchaudProfesseurUniversité Pierre-et-Marie-Curie, Labora-toire de neurobiologie du développement etInstitut des neurosciences, UMR Cnrs7624, 9, quai Saint-Bernard, 75005Paris, France.Jean MarianiDirecteur de recherches à l’Inserm, Univer-sité Pierre-et-Marie-Curie, Laboratoire deneurobiologie du développement et Institutdes neurosciences, UMR Cnrs 7624, 9,quai Saint-Bernard, 75005 Paris, France.TIRÉS À PARTJ. Caston.34243$1 073-076  2/05/02 17:39  Page 76

Un Modele D\u27Autisme Chez le Cobaye [A Guinea Pig Model of Autism]

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