The choice of proper excipients is one of the key factors for successful formulation of pharmaceutical dosage forms. Increasing number of new therapeutic compounds suffers from poor solubility and/or bioavailability, creating a challenge from the drug formulation point of view. Problems have also been encountered in attempts to formulate biological drugs such as peptides and proteins, considering their sensitivity towards certain production processes and routes of administration. In both cases the choice of the right excipient(s) is essential to provide particular processability and development of systems with desirable drug delivery kinetics.
The aim of this work was to evaluate pharmaceutical applications of nanofibrillar cellulose (NFC), a renewable, biodegradable and widely available plant based material, as a potential excipient in the production of pharmaceutical dosage forms.
Initially, tablets with immediate drug release were manufactured by methods of direct compression and compression after wet granulation using spray dried NFC as a filler material. Addition of NFC improved the flow properties of commercially available and widely used microcrystalline cellulose.
The main focus of the thesis was to evaluate NFC material for long-term sustained drug release purposes. This goal was successfully achieved by two approaches: 1) by setting up a spray drying method for the production of drug loaded NFC microparticles, and 2) by developing a simple three-step method for the production of drug loaded NFC films with matrix structures. Both systems were able to sustain the drug release over long periods of time ranging from two months for the spray dried microparticles up to over three months for the films. The drug release kinetics were system and drug dependent, reaching, in several cases, zero order drug release kinetics.
The final part of the thesis work focused on studying the interactions between small molecular weight drugs, peptides and proteins with the NFC fibers. The purpose of this study was to further clarify and fully understand the mechanisms behind the successful performance of NFC as drug release controlling material. Binding of drugs to NFC due to the electrostatic interactions was observed. This kind of knowledge is beneficial when choosing the proper drug/excipient combination for the formulation process.
In conclusion, NFC was shown to be a versatile excipient for the production of pharmaceutical dosage forms, while the comprehensive evaluation of the full potential of NFC in pharmaceutical applications warrants further experiments in the future.Lääkkeenkehityksessä sopivien apuaineiden valinta on ratkaisevan tärkeää. Varsinkin, koska monet uudet terapeuttiset aineet ovat niukkaliukoisia tai muuten vaikeasti annosteltavia. Erityisen vaativaa on biologisten lääkkeiden kuten proteiinien ja peptidien formulointi tehokkaiksi lääkevalmisteiksi. Apuaineet on valittava siten, että lopputuote on helposti valmistettavissa ja vapauttaa lääkettä sovelluskohteen vaatimalla erityisellä nopeudella. Tässä työssä tutkittiin nanokuituista selluloosaa ja sen soveltuvuutta farmaseuttiseksi apuaineeksi. Nanokuituinen selluloosa on uusiutuva, biohajoava, uusi biomateriaali, jota voidaan eristää suurissa määrissä kasviperäisesti massasta. Siitä voidaan valmistaa uusia erittäin huokoisia mutta kestäviä matriiseja, joiden soveltuvuutta lääkeformulaatioissa tutkittiin eri tavoin.
Tablettien suorapuristuksessa nanokuituista selluloosaa käytettiin täyteaineena. Ennen käyttöä selluloosa ensin sumukuivattiin ja märkägranuloitiin sopivaksi jauheeksi. Saadut virtausominaisuudet olivat verrannollisia tai jopa parempia kuin kaupallisesti saatavilla olevalla mikrokiteisellä selluloosalla.
Työn pääasiallinen tutkimuskohde oli selvittää nanokuituisen selluloosan soveltuvuutta apuaineeksi pitkitetyssä lääkkeenvapautuksessa. Siitä valmistettiin huokoisia mikropartikkeleita sumukuivaamalla sekä lääkkeellä ladattuja kalvoja työn aikana kehitetyllä kolmivaiheisella menetelmällä. Molemmat lähestymistavat onnistuneesti pitkittivät lääkevapautusta; mikropartikkeleista vapautuminen jatkui noin kuukauden ajan ja kalvoista jopa kolmen kuukauden ajan. Vapautumiskinetiikka riippui valmistemuodosta ja käytetystä lääkeaineesta, mutta noudatti monessa tapauksessa nollannen kertaluvun kinetiikkaa. Tarkemmissa tutkimuksissa sähköstaattinen vuorovaikutus osoittautui lääkeaineiden ja selluloosakuitujen pääasialliseksi sitoutumismekanismiksi. Toisaalta nanokuituverkoston todettiin hidastavan jopa pienmolekyylien diffuusiota n. kymmenesosaan vapaasta diffuusiosta. Tällainen perustieto on tärkeää tulevien lääkevalmisteiden suunnittelussa, jotta voidaan valita sopiva apuaine ja sen määrä.
Nanokuituinen selluloosa osoittautui joustavaksi ja monipuoliseksi apuaineeksi farmaseuttisten lääkemuotojen tuotannossa. On odotettavaa, että tulevaisuudessa tällä uudelle materiaalille löytyy vielä runsaasti uusia käyttökohteita farmaseuttisissa sovelluksissa
