Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is a heterogeneous group of cancers originating from the aerodigestive epithelium of the upper respiratory tract. Although survival rates are improving, treatment outcome in certain patient subgroups is still disappointing. Molecular markers, such as p16, a surrogate marker for Human Papilloma Virus infection, and Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) have been suggested as relevant for prediction of treatment outcome. Another molecular marker under investigation is the single nucleotide polymorphism rs1800470 of the Transforming Growth Factor β1 gene (TGFB1) that affects levels of the pleiotrophic cytokine TGFβ1, an essential regulator of cell proliferation, immunomodulation, and cancer stem cell maintenance.
The aim of this thesis was to investigate the value of these molecular markers in HNSCC, and their potential relation to treatment outcome. Furthermore, as the incidence of oropharyngeal cancer (OPSCC) is rapidly increasing in several western countries, we surveyed its relation to a possible increase in p16 overexpression in HNSCC in Finland.
Peripheral blood from a cohort of 175 consecutive patients was genotyped for rs1800470 of TGFB1 by polymerase chain reaction (PCR), and expression of p16 and EGFR explored with immunohistochemistry. The results were correlated with clinical and histopathological variables. The Finnish Cancer Registry provided data on OPSCC incidence.
Age-standardized incidence in Finland of OPSCC was increasing and likewise the proportion of p16 overexpressing HNSCC. Overexpression of p16 was associated with improved survival in OPSCC, but with no association between EGFR expression and survival. The variant allele of TGFB1 at rs1800470 was associated with improved outcome, especially in OPSCC, and in tumors treated with chemoradiotherapy. This result was not explainable by a decreased grade of chemoradiotherapy-induced acute mucositis or by altered treatment time. Improved survival was independent of p16 and EGFR expression, although carriers of the variant allele were more liable to have a p16-overexpressing tumor.
In HNSCC, the single nucleotide polymorphism rs1800470 of TGFB1 is a potential independent prognostic marker that can, in combination with p16 expression, predict positive response to chemoradiotherapy.Cancer i huvud- och halsregionen (HNSCC) är en heterogen grupp cancertyper vilka utgår främst från skivepitelet i de övre luftvägarna. De viktigaste kända riskfakorerna för HNSCC är rökning, stort alkoholbruk och infektion med humant papillomvirus (HPV). Trots att man gjort framsteg inom behandlingen är prognosen för överlevnad fortfarande nedslående hos vissa patientgrupper. För att kunna optimera behandlingen på ett individuellt plan och förutspå överlevnaden har man föreslagit att molekylära markörer kunde vara användbara. Exempel på dessa är p16, en surrogatmarkör för infektion med HPV, och den epidermala tillväxtfaktorreceptorn EGFR. En annan intressant markör är den nukleära polymorfismen rs1800470 i genen för tillväxtfaktorn Transforming growth factor β1 (TGFB1). Denna polymorfism påverkar halten av TGFβ1, en cytokin som är avgörande för cellproliferation, immunomodulering och för upprätthållandet av cancerstamceller.
Målet med denna avhandling var att undersöka dessa markörer hos patienter med HNSCC och om man med deras hjälp kan förutspå behandlingsförloppet. Eftersom incidensen för orofaryngealcancer (OPSCC) ökar i västvärlden undersökte vi om den ökar också i Finland, samt om denna eventuella ökning korrelerar med en förhöjd prevalens i p16-positiv HNSCC.
I studierna inkluderades 175 HNSCC-patienter vars blod genotypades för TGFB1 rs1800470 med polymeras-kedjereaktion (PCR). Vi bestämde p16- och EGFR-expressionerna med immunohistokemi. Alla resultat korrelerades med kliniska och histopatologiska karakteristika. Det finländska cancerregistret tillhandahöll incidensuppgifter. Den åldersstandardiserade OPSCC-incidensen ökade i Finland, liksom proportionen HNSCC som överexpresserade p16. OPSCC-patienter vars tumörer överexpresserade p16 hade en förbättrad överlevnad, men något samband mellan EGFR-expression och överlevnad kunde inte påvisas.
OPSCC-patienter som bar på variantallelen av TGFB1 rs1800470 hade signifikant bättre överlevnad än patienter med normalallelen. Detsamma gällde för patienter som behandlats med chemoradioterapi. Fenomenen kunde inte förklaras med att dessa patienter skulle ha fått behandlingsorsakad akut infammation av munslemhinnan i lägre grad, eller av att deras behandlingstid skulle ha varit kortare. Den förbättrade överlevnaden var oavhängig p16 och EGFR expressioner, även om patienter som bar på TGFB1-variantallelen i aningen högre grad hade p16 överexpresserande tumörer.
Polymorfismen TGFB1 rs1800470 är en potentiell självständig ny prognostisk markör som eventuellt, i kombination med p16-expression, kan användas för att förutspå en förbättrad respons vid behandling av HNSCC med chemoradioterapi
