Most women acquire genital high risk human papillomavirus (HPV) infection during their lifetime, but seldom the infection persists and leads to cervical cancer. However, currently it is not possible to identify the women who will develop HPV mediated cervical cancer and this often results to large scale follow-up and overtreatment of the likely spontaneously regressing infection. Thus, it is important to obtain more information on the course of HPV and find markers that could help to identify HPV infected women in risk for progression of cervical lesions and ultimately cancer. Nitric oxide is a free radical gas that takes part both in immune responses and carcinogenesis. Nitric oxide is produced also by cervical cells and therefore, it is possible that cervical nitric oxide could affect also HPV infection. In the present study, including 801 women from the University of Helsinki between years of 2006 and 2011, association between HPV and cervical nitric oxide was evaluated.
The levels of nitric oxide were measured as its metabolites nitrate and nitirite (NOx) by spectrophotometry and the expression of nitric oxide producing enzymes endothelial and inducible synthases (eNOS, iNOS) by Western blotting.
Women infected with HPV had two-times higher cervical fluid NOx levels compared with non-infected ones. The expression levels of both eNOS and iNOS were higher in HPV-infected women compared with non-infected. Another sexually transmitted disease Chlamydia trachomatis that is an independent risk factor for cervical cancer was also accompanied with elevated NOx levels, whereas vaginal infections, bacterial vaginosis and candida, did not have any effect on NOx levels. The meaning of the elevated HPV related cervical nitric oxide was evaluated in a 12 months follow-up study. It was revealed that high baseline cervical fluid NOx levels favored HPV persistence with OR 4.1. However, low sensitivity (33%) and high false negative rate (67%) restrict the clinical use of the current NOx test.
This study indicated that nitric oxide favors HPV persistence and thus it seems to be one of the cofactor associated with a risk of carcinogenesis.Ihmisen papilloomavirus (HPV) infektoi jopa 80%:a naisista. Valtaosa parantuu itsekseen, mutta osalla infektio johtaa kohdunkaulan solumuutoksiin ja hoitamattomana jopa syöpään. Syöpäriskissä olevia naisia ei kyetä tunnistamaan ja siksi HPV-infektoituneita naisia joudutaan seuramaan ja useille tekemään tarpeettomiakin invasiivisia hoitoja. Seuranta- ja hoitojärjestelmä on sekä työläs että kallis ja hoidot voivat altistaa mm. ennenaikaiselle synnytykselle. Tarvitaan lisätietoa HPV infektiosta ja sen kulusta sekä uusia merkkiaineita seurannan ja hoitojen oikein kohdentamiseksi. Potentiaalinen ja mielenkiintoinen molekyyli on kohdunkaulan solujen tuottama typpioksidi. Typpioksidi osallistuu elimistön puolustusjärjestelmään, mutta sen erittyminen on tarkasti säädelty, koska poikkeavan korkeat pitoisuudet pitkäaikaisesti tuotettuna ovat haitallisia ja voivat jopa altistaa syövän syntymiselle. Typpioksidin merkitystä ja sen käyttöä pitkittyneen HPV-infektion merkkiaineena selvitimme 801 naisen avulla Helsingin Yliopistossa vuosina 2006-2011 tehdyssä väitöskirjatutkimuksessa.
Tutkimuksessa todettiin HPV-infektoituneilla naisilla kaksi kertaa korkeammat kohdunkaulakanavan typpioksidipitoisuudet verrattuna infektoitumattomiin naisiin. Myös toinen sukupuoliteitse tarttuva infektio ja kohdunkaulan syövän riskitekijä, klamydia, nosti typpioksidipitoisuuksia. Sen sijaan emätintulehdukset, bakterielli vaginoosi ja hiivainfektio, jotka eivät liity kohdunkaulan solumuutoksiin, eivät vaikuttaneet typpioksidipitoisuuksiin. Kohdunkaulakudoksesta määritettiin myös typpioksidia tuottavien entsyymien aktiivisuus; papilloomavirus-infektioon liittyi lisääntynyt aktiivisuus sekä verisuoniperäisessä että tulehduksissa aktivoituvassa entsyymimuodossa. Aktivaatiot paikantuivat verisuonten seinämäsoluihin sekä HPV:n kohdesoluihin. Vuoden seurantatutkimuksella selvitettiin typpioksidipitoisuuden käyttöä merkkiaineena, joka erottelee parantuvat ja pitkittyvät HPV-infektiot. Lähtötilanteen korkeat kohdunkaulan typpioksidi-pitoisuudet nelinkertaistivat HPV-infektion pitkittymisen todennäköisyyden. Näin ollen typpioksidi on paikallinen kohdunkaulan tekijä, joka voi edesauttaa HPV-infektion säilymistä. Tutkimustulostemme kliinistä sovellusta estää nykyisen testin osoittama huono herkkyys ja suuri väärien positiivisten määrä
