Keuhkon- ja sydämensiirtopotilaiden infektiot : tutkimus bronkoskopian merkityksestä infektioiden diagnostiikassa sekä virusten osoittamisesta verestä ja bronkoalveolaarisesta huuhtelunäytteestä

Abstract

Infection is a major cause of mortality and morbidity after thoracic organ transplantation. The aim of the present study was to evaluate the infectious complications after lung and heart transplantation, with a special emphasis on the usefulness of bronchoscopy and the demonstration of cytomegalovirus (CMV), human herpes virus (HHV)-6, and HHV-7. We reviewed all the consecutive bronchoscopies performed on heart transplant recipients (HTRs) from May 1988 to December 2001 (n = 44) and lung transplant recipients (LTRs) from February 1994 to November 2002 (n = 472). To compare different assays in the detection of CMV, a total of 21 thoracic organ transplant recipients were prospectively monitored by CMV pp65-antigenemia, DNAemia (PCR), and mRNAemia (NASBA) tests. The antigenemia test was the reference assay for therapeutic intervention. In addition to CMV antigenemia, 22 LTRs were monitored for HHV-6 and HHV-7 antigenemia. The diagnostic yield of the clinically indicated bronchoscopies was 41 % in the HTRs and 61 % in the LTRs. The utility of the bronchoscopy was highest from one to six months after transplantation. In contrast, the findings from the surveillance bronchoscopies performed on LTRs led to a change in the previous treatment in only 6 % of the cases. Pneumocystis carinii and CMV were the most commonly detected pathogens. Furthermore, 15 (65 %) of the P. carinii infections in the LTRs were detected during chemoprophylaxis. None of the complications of the bronchoscopies were fatal. Antigenemia, DNAemia, and mRNAemia were present in 98 %, 72 %, and 43 % of the CMV infections, respectively. The optimal DNAemia cut-off levels (sensitivity/specificity) were 400 (75.9/92.7 %), 850 (91.3/91.3 %), and 1250 (100/91.5 %) copies/ml for the antigenemia of 2, 5, and 10 pp65-positive leukocytes/50 000 leukocytes, respectively. The sensitivities of the NASBA were 25.9, 43.5, and 56.3 % in detecting the same cut-off levels. CMV DNAemia was detected in 93 % and mRNAemia in 61 % of the CMV antigenemias requiring antiviral therapy. HHV-6, HHV-7, and CMV antigenemia was detected in 20 (91 %), 11 (50 %), and 12 (55 %) of the 22 LTRs (median 16, 31, and 165 days), respectively. HHV-6 appeared in 15 (79 %), HHV-7 in seven (37 %), and CMV in one (7 %) of these patients during ganciclovir or valganciclovir prophylaxis. One case of pneumonitis and another of encephalitis were associated with HHV-6. In conclusion, bronchoscopy is a safe and useful diagnostic tool in LTRs and HTRs with a suspected respiratory infection, but the role of surveillance bronchoscopy in LTRs remains controversial. The PCR assay acts comparably with the antigenemia test in guiding the pre-emptive therapy against CMV when threshold levels of over 5 pp65-antigen positive leukocytes are used. In contrast, the low sensitivity of NASBA limits its usefulness. HHV-6 and HHV-7 activation is common after lung transplantation despite ganciclovir or valganciclovir prophylaxis, but clinical manifestations are infrequently linked to them.Keuhkon- ja sydämensiirtopotilailla infektiot ovat yleisiä ja ne aiheuttavat merkittävää kuolleisuutta. Infektioiden aiheuttajakirjo on laaja, joten hyvät menetelmät infektioiden diagnostiikassa ovat välttämättömiä. Tässä väitöskirjatutkimuksessa selvitettiin bronkoskopian käyttökelpoisuutta keuhkon- ja sydämensiirtopotilaiden infektiodiagnostiikassa, verrattiin sytomegalovirus(CMV)-infektioiden osoittamiseen käytettäviä menetelmiä näissä potilasryhmissä sekä tutkittiin ihmisen herpesvirusten 6 ja 7 (HHV-6 ja HHV-7) esiintymistä ja merkitystä keuhkonsiirtopotilailla. Tutkimme sydämensiirtopotilaille tehtyjen 44:n ja keuhkonsiirtopotilaille tehtyjen 472:n bronkoskopian tulokset. Seurasimme 21:tä keuhkon- tai sydämensiirron saanutta potilasta veren CMV-antigenemia-, DNAemia- (PCR) ja mRNAemia(NASBA)testein. CMV-infektioiden hoito perustui antigenemiatestiin, johon kahden muun testin tuloksia verrattiin. CMV antigenemiatestin lisäksi 22:ta keuhkonsiirtopotilasta seurattiin HHV-6:n ja HHV-7:n suhteen valkosolujen antigeenitestien avulla. Infektioepäilyn yhteydessä tehtyjen bronkoskopioiden näytteistä saatiin diagnoosi sydämensiirtopotilailla 41 %:ssa ja keuhkonsiirtopotilailla 61 %:ssa tapauksista. Bronkoskopia osoittautui hyödyllisimmäksi ajanjaksona yhdestä kuuteen kuukautta elinsiirrosta. Sen sijaan oireettomille keuhkonsiirtopotilaille tehtyjen ns. seuranta-bronkoskopioiden löydökset vaikuttivat potilaan hoitoon vain 6 %:ssa tapauksista. Yleisimmät bronkoskopianäytteissä todetut mikrobit olivat CMV ja Pneumocystis carinii, joka aiheutti infektioita keuhkonsiirtopotilailla yllättäen myös estolääkityksen aikana. Bronkoskopiaan liittyi vain harvoin merkittäviä komplikaatioita. Lääkehoitoa vaatineista CMV antigenemioista DNAemia-testi oli positiivinen 93 %:ssa ja mRNAemia-testi 61 %:ssa tapauksista. Antigenemia- ja DNAemia-testien tulokset korreloivat aineistossamme hyvin. Antigenemiatasoja 2, 5 ja 10 pp65-positiivista leukosyyttiä/50 000 leukosyyttiä vastaavat parhaan herkkyyden ja tarkkuuden summan tuottavat DNAemia (herkkyys/tarkkuus)-tasot olivat 400 (75.9 % / 92.7 %), 850 (91.3 % / 91.3 %) ja 1250 (100 % / 91.5 %) kopiota/ml. Näitä antigenemiatasoja vastaavat mRNAemia-testin herkkyydet olivat 25.9 %, 43.5 % ja 56.3 %. Keuhkonsiirtopotilaista 91 %:lla todettiin HHV-6 antigenemia ja 50 %:lla HHV-7 antigenemia. Molemmat virukset aktivoituivat yleensä n. kuukauden kuluessa keuhkonsiirron jälkeen. Yhdellä potilaalla HHV-6 viruksen aktivaatio assosioitui radiologisiin keuhkomuutoksiin ja toisella neurologisiin löydöksiin, mutta muutoin HHV-6 ja HHV-7 antigenemiaan ei voitu liittää selkeitä oireita. Gansikloviiri tai valgansikloviiri estolääkityksen aikana 15 potilaalla (79 %) todettiin HHV-6, seitsemällä (37 %) HHV-7 ja yhdellä (7 %) CMV antigenemia. Tämän tutkimuksen perusteella bronkoskopia on turvallinen ja käyttökelpoinen menetelmä keuhkon- ja sydämensiirtopotilaiden infektioiden diagnostiikassa. Sen sijaan oireettomille keuhkonsiirtopotilaille tehtävien seuranta-bronkoskopioiden hyödyllisyys on kyseenalainen. CMV DNAemia-testi (PCR) vaikuttaa toimivan yhtä hyvin verrattuna CMV antigenemiatestiin, kun hoidon aloittamisen kynnysarvoina on käytetty yli 5 pp65-antigeenipositiiivista leukosyyttiä. Sitä vastoin NASBA-testin matala sensitiivisyys rajoittaa sen käyttöä. HHV-6 ja HHV-7 antigenemia on yleistä keuhkonsiirron jälkeen huolimatta CMV infektioita vastaan suunnatusta estolääkityksestä. Näiden virusten aktivaatioon liittyy kuitenkin harvoin selkeitä oireita tai löydöksiä