The metabolic syndrome and type 1 diabetes are associated with brain alterations such as cognitive decline brain infarctions, atrophy, and white matter lesions. Despite the importance of these alterations, their pathomechanism is still poorly understood. This study was conducted to investigate brain glucose and metabolites in healthy individuals with an increased cardiovascular risk and in patients with type 1 diabetes in order to discover more information on the nature of the known brain alterations.
We studied 43 20- to 45-year-old men. Study I compared two groups of non-diabetic men, one with an accumulation of cardiovascular risk factors and another without. Studies II to IV compared men with type 1 diabetes (duration of diabetes 6.7 ± 5.2 years, no microvascular complications) with non-diabetic men. Brain glucose, N-acetylaspartate (NAA), total creatine (tCr), choline, and myo-inositol (mI) were quantified with proton magnetic resonance spectroscopy in three cerebral regions: frontal cortex, frontal white matter, thalamus, and in cerebellar white matter. Data collection was performed for all participants during fasting glycemia and in a subgroup (Studies III and IV), also during a hyperglycemic clamp that increased plasma glucose concentration by 12 mmol/l.
In non-diabetic men, the brain glucose concentration correlated linearly with plasma glucose concentration. The cardiovascular risk group (Study I) had a 13% higher plasma glucose concentration than the control group, but no difference in thalamic glucose content. The risk group thus had lower thalamic glucose content than expected. They also had 17% increased tCr (marker of oxidative metabolism). In the control group, tCr correlated with thalamic glucose content, but in the risk group, tCr correlated instead with fasting plasma glucose and 2-h plasma glucose concentration in the oral glucose tolerance test. Risk factors of the metabolic syndrome, most importantly insulin resistance, may thus influence brain metabolism.
During fasting glycemia (Study II), regional variation in the cerebral glucose levels appeared in the non-diabetic subjects but not in those with diabetes. In diabetic patients, excess glucose had accumulated predominantly in the white matter where the metabolite alterations were also the most pronounced. Compared to the controls values, the white matter NAA (marker of neuronal metabolism) was 6% lower and mI (glia cell marker) 20% higher. Hyperglycemia is therefore a potent risk factor for diabetic brain disease and the metabolic brain alterations may appear even before any peripheral microvascular complications are detectable.
During acute hyperglycemia (Study III), the increase in cerebral glucose content in the patients with type 1 diabetes was, dependent on brain region, between 1.1 and 2.0 mmol/l. An every-day hyperglycemic episode in a diabetic patient may therefore as much as double brain glucose concentration. While chronic hyperglycemia had led to accumulation of glucose in the white matter, acute hyperglycemia burdened predominantly the gray matter. Acute hyperglycemia also revealed that chronic fluctuation in blood glucose may be associated with alterations in glucose uptake or in metabolism in the thalamus.
The cerebellar white matter appeared very differently from the cerebral (Study IV). In the non-diabetic men it contained twice as much glucose as the cerebrum. Diabetes had altered neither its glucose content nor the brain metabolites. The cerebellum seems therefore more resistant to the effects of hyperglycemia than is the cerebrum.Sekä metabolinen oireyhtymä että tyypin 1 diabetes lisäävät kognitiivisten häiriöiden, aivoinfarktien, aivojen ennenaikaisen surkastumisen ja valkoisen aineen muutosten riskiä. Tärkeydestään huolimatta näiden muutosten syntymekanismia ei tunneta. Väitöstyössä tutkittiin aivojen glukoosin ja aineenvaihdunta-aineiden pitoisuuksia terveillä henkilöillä, joilla on sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöitä, ja henkilöillä, joilla on tyypin 1 diabetes. Tavoitteena oli saada uutta tietoa näihin tiloihin liitetyistä aivomuutoksista ja niiden syntymekanismeista.
Tutkimme kaikkiaan 43 iältään 20 45 -vuotiasta miestä. Ensimmäisessä osatyössä verrattiin sydän- ja verisuonisairauksien riskiryhmää terveisiin verrokkeihin. Osatöissä II-IV verrattiin tyypin 1 diabetesta sairastavia miehiä (diabeteksen kesto 6.7 vuotta, ei komplikaatioita) terveisiin verrokkeihin. Määritimme magneettiresonanssispektroskopialla aivojen glukoosi-, N-asetyyliaspartaatti- (NAA), kreatiini-, koliini-, ja myo-inositoli-pitoisuudet. Määritykset tehtiin isoaivojen frontaalisen kuorikerroksen, frontaalisen valkoisen aineen ja talamuksen lisäksi myös pikkuaivoissa. Tutkimukset tehtiin paastoaineenvaihdunnan aikana ja pienemmällä ryhmällä myös akuutin hyperglykemian aikana.
Terveillä koehenkilöillä aivojen glukoosipitoisuus korreloi verensokerin kanssa lineaarisesti. Riskiryhmässä veren glukoosipitoisuus oli 13 % suurempi kuin verrokkiryhmässä, mutta talamuksen glukoosipitoisuus oli samalla tasolla ryhmien välillä. Riskiryhmän thalamuksen glukoosipitoisuus oli siis oletettua pienempi. Lisäksi talamuksen kreatiini (oksidatiivisen aineenvaihdunnan merkkiaine) oli riskiryhmässä 17 % korkeampi kuin verrokeilla. Terveillä koehenkilöillä kreatiini korreloi talamuksen glukoosin kanssa, kun taas riskiryhmässä nähtiin tämän sijasta korrelaatio paastoverensokerin ja sokerirasituskokeen tuloksen kanssa. Näinollen sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijät, erityisesti insuliiniresistenssi voivat vaikuttaa aivojen aineenvaihduntaan.
Paastoaineenvaihdunnan aikana terveiden koehenkilöiden aivoalueiden välisessä glukoosipitoisuudessa oli eroja. Diabeetikoilla erot olivat tasoittuneet. Heillä eniten ylimääräistä glukoosia oli kertynyt valkoiseen aineeseen, missä myös aineenvaihduntamuutokset olivat selvimmät: NAA oli 6 % alhaisempi ja myo-inositoli 20 % korkeampi kuin verrokeilla. Hyperglykemiaa voidaan näinollen pitää merkittävänä diabeettisten aivomuutosten riskitekijänä. Merkittävää on myös, että aivomuutokset voivat olla havaittavissa ennen mikrovaskulaaristen riskitekijöiden ilmenemistä.
Akuutin hyperglykemian aikana diabeetikoiden aivojen glukoosipitoisuus nousi aivoalueesta riippuen 1.1 - 2.0 mmol/l. Sen perusteella diabeetikon jokapäiväinen hyperglykeeminen episodi voi kaksinkertaistaa aivojen glukoosipitoisuuden. Kun krooninen hyperglykeemia nosti glukoosipitoisuutta eniten valkoisen aineessa, akuutin hyperglykemian aikana pitoisuus nousi eniten kuorikerroksessa. Akuutti hyperglykemia paljasti myös että pitkäaikainen verensokerin vaihtelu saattaa muuttaa talamuksen glukoosinottoa.
Pikkuaivojen tulokset olivat hyvin erilaiset kuin isoaivojen. Terveillä koehenkilöillä pikkuaivojen valkoisessa aineessa glukoosipitoisuus oli kaksinkertainen isoaivojen valkoiseen aineeseen verrattuna. Diabetes ei ollut muuttanut sen glukoosipitoisuutta eikä sen aineenvaihdunta-aineiden pitoisuuksia. Pikkuaivot saattavat siis sietää paremmin pitkäaikaista hyperglykemiaa kuin isoaivot
