Hereditary non-polyposis colorectal carcinoma (HNPCC; Lynch syndrome) is among the most common hereditary cancers in man and a model of cancers arising through deficient DNA mismatch repair (MMR). It is inherited in a dominant manner with predisposing germline mutations in the MMR genes, mainly MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2. Both copies of the MMR gene need to be inactivated for cancer development. Since Lynch syndrome family members are born with one defective copy of one of the MMR genes in their germline, they only need to acquire a so called second hit to inactivate the MMR gene. Hence, they usually develop cancer at an early age. MMR gene inactivation leads to accumulation of mutations particularly in short repeat tracts, known as microsatellites, causing microsatellite instability (MSI). MSI is the hallmark of Lynch syndrome tumors, but is present in approximately 15% of sporadic tumors as well.
There are several possible mechanisms of somatic inactivation (i.e. the second hit ) of MMR genes, for instance deletion of the wild-type copy, leading to loss of heterozygosity (LOH), methylation of promoter regions necessary for gene transcription, or mitotic recombination or gene conversion. In the Lynch syndrome tumors carrying germline mutations in the MMR gene, LOH was found to be the most frequent mechanism of somatic inactivation in the present study. We also studied MLH1/MSH2 deletion carriers and found that somatic mutations identical to the ones in the germline occurred frequently in colorectal cancers and were also present in extracolonic Lynch syndrome-associated tumors. Chromosome-specific marker analysis implied that gene conversion, rather than mitotic recombination or deletion of the respective gene locus accounted for wild-type inactivation.
Lynch syndrome patients are predisposed to certain types of cancers, the most common ones being colorectal, endometrial and gastric cancer. Gastric cancer and uroepithelial tumors of bladder and ureter were observed to be true Lynch syndrome tumors with MMR deficiency as the driving force of tumorigenesis. Brain tumors and kidney carcinoma, on the other hand, were mostly MSS, implying the possibility of alternative routes of tumor development. These results present possible implications in clinical cancer surveillance.
In about one-third of families suspected of Lynch syndrome, mutations in MMR genes are not found, and we therefore looked for alternative mechanisms of predisposition. According to our results, large genomic deletions, mainly in MSH2, and germline epimutations in MLH1, together explain a significant fraction of point mutation-negative families suspected of Lynch syndrome and are associated with characteristic clinical and family features. Our findings have important implications in the diagnosis and management of Lynch syndrome families.Tjock- och ändtarmscancer (kolorektalcancer) är en av de vanligaste cancerformerna i Finland. Dödligheten är högre än för både bröst- och prostatacancer och utgör efter lungcancer den nästvanligaste orsaken till morbiditet och mortalitet till följd av cancer. Hereditär nonpolyposis kolorektalcancer (HNPCC; Lynch syndrom) hör till de vanligast förekommande ärftliga formerna av cancer, och är samtidigt en modell för canceruppkomst till följd av defekt i gener med DNA repareringsfunktion (MMR; mismatch repair). Båda kopiorna av MMR genen skall vara ur funktion för cancerutveckling. Individer som tillhör familjer där Lynch syndrom har konstaterats föds med en defekt kopia av MMR genen i groddbanan, d.v.s. det krävs bara att den återstående normala kopian slås ur funktion för att cancer ska uppstå. Därför får individer med Lynch syndrom cancer vid ung ålder jämfört med den övriga befolkningen. Defekt MMR gen leder till ansamling av mutationer i arvsmassan, speciellt i repetitiva sekvenser, även kallat mikrosatellit instabilitet. Denna form av instabilitet är kännetecknande för Lynch syndrom, men förekommer även hos individer med sporadisk cancer i mindre utsträckning.
Inaktivering av den kvarstående normala kopian hos individer med Lynch syndrom kan ske på flera sätt, bl.a. genom deletion, eller epimutationer (reversibla förändringar i DNA som inte förändrar i DNAts nukleotidsekvens) eller mitotisk rekombination/genkonversion (utbyte av DNA mellan kromosomerna i ett kromosompar). I vår studie var deletion den vanligaste formen av MMR geninaktivering hos patienter med Lynch syndrom. Vi fann också att genkonversion, istället för mitotisk rekombination, ledde till inaktivering av den normala kopian hos en del patienter.
Individer med Lynch syndrom har en ärftlig benägenhet för vissa typer av cancer, främst kolorektal-, livmoder- och magsäckscancer. Våra resultat tyder på att magsäckscancer och cancer i urinblåsa och urinledare tillhör tumörspektrat vid Lynch syndrom, i och med att dessa cancertyper påvisades uppstå genom defekt MMR funktion. Hjärntumörer och njurcancer, å andra sidan, trots MMR mutation i groddbanan, saknade de övriga kännetecknen för tumörer vid Lynch syndrom, därmed antas dessa cancerformer uppstå genom andra mekanismer.
En tredjedel av alla familjer som misstänks ha Lynch syndrom påvisar inga mutationer i MMR generna, och därför sökte vi efter alternativa mekanismer för cancerbenägenheten. Vi fann att omfattande genomiska deletioner och epimutationer i groddbanan tillsammans förklarade en signifikant andel av fallen där Lynch syndrom misstänktes och de konstaterades vara förknippade med typiska kliniska och familjära särdrag. Dessa fynd har viktig innebörd vid diagnostisering och behandling av Lynch syndrom familjer
