RESUMO
As características estruturais dos compostos mesoiônicos, os quais possuem regiões de carga positiva e negativa distintas associadas a um sistema poliheteroatômico, possibilitam que estes compostos atravessem membranas e interajam com biomoléculas. Diversas aplicações biológicas já foram descritas para os compostos mesoiônicos. Uma série de cloretos de 4-fenil-5-[2'-Y, 4'-X ou 4'-X-cinamoil]-1,3,4- tiadiazólio-2-fenilamina foi avaliada em células de melanoma murino B16-F10 in vitro e em tumores resultantes da implantação subcutánea das células B16-F10 em camundongos C57BL/6. Os compostos diferem apenas no substituinte do anel cinamoil (Ml-J, X = OH; MI-2,4diF, X = Y = F; MMF, X = F e Ml-D, X = N02). A exposição das células B16-F10 aos compostos Ml-D, MI-2,4diF and MI-4F, todos na mesma concentração micromolar (50 nmol.L"1) diminuiu a viabilidade celular para 8%, 50% e 22%, respectivamente, enquanto o Ml-J não apresentou nenhum efeito significante nas mesmas condições. Contudo, baixas doses de Ml-D, como 10nmol.L"1, foram suficientes para impedir o crescimento celular por 72 h, mas para o MI-2,4diF e o MI-4F o efeito na proliferação das células B16-F10 foi observado apenas na concentração de 25 nmol.L"1. Apesar de o MI-4F ter apresentado um efeito ligeiramente melhor que o Ml- 2,4diF in vitro, seus efeitos no crescimento tumoral in vivo não foram significativos. O Ml-D inibiu o crescimento tumoral em 77%. A maior efetividade do Ml-D comparado aos compostos Mi-2,4diF, MI-4F and Ml-J contra as células de melanoma B16-F10 é provavelmente devido ao seu grupo atrator de elétrons (N02), que intensifica a carga positiva do anel mesoiônico e permite uma extensiva conjugação da cadeia lateral com a porção exocíclica. Isto parece ser importante para a atividade antitumoral destes compostos contra o melanoma. O Ml-D foi comparado com os antineopiásicos fotemustina e dacarbazina, cujos efeitos em melanoma são reconhecidos. O Ml-D mostrou-se mais citotóxico para as células B16-F10 que a fotemustina nas mesmas condições experimentais in vitro. A atividade antitumoral in vivo das drogas foi avaliada em camundongos C57BL/6 portadores de melanoma subcutáneo (B16-F10). Os animais foram tratados por via intraperitoneal (i.p.) com Ml-D, fotemustina ou dacarbazina utilizando uma única dose de 57 |¿mol.kg"1, 24 h após a inoculação das células. No 17° dia, os tumores foram extraídos e seus pesos determinados. O Ml-D inibiu o crescimento tumoral em 85%. O crescimento das células B16-F10 in vivo respondeu à fotemustina, e uma inibição do crescimento tumoral de -50% foi observada. Para a dacarbazina, 57 ^mol.kg"1 causou uma reproduzível tendência à inibição tumoral de 27%. O Ml-D também foi eficiente em inibir em 64% o crescimento de um tumor já desenvolvido de 8 dias. Os efeitos do composto Ml-D foram avaliados em diferentes linhagens de melanoma humano. O Ml-D diminui in vitro a viabilidade e a proliferação das células MEL-85, SK-MEL, A2058 e MEWO, mostrando uma elevada atividade citotóxica. A adesão das células MEL-85 a diferentes componentes da matriz extracelular foi avaliada em presença do Ml-D. O composto reduziu a adesão à laminina, fibronectina e matrigel. A morfología e a organização dos filamentos de actina do citoesqueleto foram alteradas pelo tratamento com Ml-D. Estes resultados nas células de melanoma humano apontam o Ml-D como uma droga bastante promissora contra o melanoma, que é extremamente resistente à quimioterapia. Este é um estudo encorajador no que diz respeito à possibilidade do Ml-D se tornar uma nova ferramenta para o estudo e o tratamento do melanoma
