Orientador : Prof. Dr. Michel Fleith OtukiTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa: Curitiba, 19/06/2015Inclui referências : f. 136-151Área de concentração: Insumos, medicamentos e correlatosResumo: A psoríase é uma doença inflamatória crônica da pele, com características tanto imunológicas quanto hiperproliferativas. Os tratamentos tradicionais para essa doença apresentam algumas desvantagens, dentre elas falta de adesão e toxicidade. A terapia fotodinâmica (TFD) tem sido usada, cada vez mais, no tratamento de algumas doenças, inclusive cutâneas. Consiste na utilização de luz, oxigênio e um agente fotossensibilizador onde ocorre uma reação fotoquímica com o objetivo de causar destruição seletiva de um tecido. Nesse trabalho a porfirina Iodeto de 5,10 -difenil - 15, 20 (N-metilpiridino-4-il) porfirina (Di-cis-Py+) foi utilizada como fotossensibilizador e seus possíveis efeitos anti-inflamatório e antiproliferativo foram avaliados em modelos de inflamação cutânea. A aplicação tópica de Di-cis-Py+, quando fotoativada, reduziu significativamente o edema de orelha induzido pela aplicação de agentes flogísticos como óleo de cróton e TPA, bem como a migração leucocitária para o foco inflamatório. A atividade anti-inflamatória da Di-cis-Py+ também foi evidenciada pela redução das citocinas inflamatórias IL-6, IL1-? e TNF-? induzidas por ambos agentes flogísticos. Além do efeito anti-inflamatório, no modelo induzido por múltiplas aplicações de óleo de cróton, a Di-cis-Py+, quando fotoativada, levou à redução da hiperproliferação epidérmica, evidenciada através da inibição dos níveis e da expressão do marcador de proliferação PCNA. Também foi capaz de reduzir a viabilidade celular de queratinócitos humanos imortalizados (HaCaT). Seu efeito anti-inflamatório, porém, não ocorre através de receptores de glicocorticoide, uma vez que não houve a reversão do efeito da Di-cis-Py+, quando fotoativada, após o tratamento com o antagonista de receptores de glicocorticoide, mifepristona. Além disso, provavelmente, não ocorre sua absorção, ao contrário da dexametasona. Os resultados apresentados sugerem que a Di-cis-Py+, quando fotoativada , pode ser uma molécula com potencial para o desenvolvimento de um novo agente fotossensibilizador para o tratamento de doenças inflamatórias proliferativas cutâneas, apresentando vantagens por ser de aplicação tópica, não ocorrendo uma aparente fotossensibilidade, com efeitos similares aos da dexametasona, uma droga de primeira linha para o tratamento de doenças inflamatórias hiperproliferativa. Palavras-chave: Terapia Fotodinâmica, Porfirina, Inflamação, Hiperproliferação, Psoríase.Abstract: Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease, with immunological and hyperproliferative characteristics. Traditional treatments for this disease present some disadvantages, as lack of adherence and toxicity. Photodynamic therapy (PDT) is getting more and more applied in the treatment of certain diseases, including skin ones. It consists in the use of light, oxygen and a photosensitizer agent in which a photochemical reaction occurs in order to cause a selective destruction of a tissue. In this work the porphyrin iodide 5, 10-diphenyl - 15 20 (N-methylpyridinium-4-yl) porphyrin (Di-cis-Py +) was applied as a photosensitizer; and their possible anti-inflammatory and antiproliferative effects were assessed in skin inflammation models. The topical application of Di-cis-Py+, when photoactivated, reduced significantly the ear edema induced by the application of phlogistic agents such as croton oil and TPA, as well the leukocyte migration into the inflammatory focus. The anti-inflammatory activity Di-cis-Py+, when photoactivated, was also noticed by the reduction of the inflammatory cytokines IL-6, IL1-? and TNF-? induced by both phlogistic agents. Besides the anti-inflammatory effect, in the model induced by multiple croton oil application, Di-cis-Py +, when photoactivated, led to a reduction of epidermal hyperproliferation, noticed by the inhibition of the levels and expression of the proliferation PCNA marker. It was also able to reduce the cell viability of human immortalized keratinocytes (HaCaT). Its anti-inflammatory effect, however, does not occur through glucocorticoid receptors, once there was no reversion of the Di-cis-Py+, when photoactivated, effect after the treatment with the antagonist of glucocorticoid receptors, mifepristone. Moreover, probably no absorption occurs, different from dexamethasone. The presented results suggest that Di-cis-Py +, when photoactivated, can be a molecule with potential for developing a new photosensitizing agent to treat proliferative inflammatory skin diseases, offering advantages for being topically applied, without an apparent photosensitivity, with similar dexamethasone effects, a high level drug for treating inflammatory hyperproliferative disease. Keywords: Photodynamic Therapy, Porphyrin, Inflammation, Hyperproliferation, Psoriasis
