Eine Anzahl von Cumarinen, besonders Derivate von 4-Hydroxycumarin,
wurden polarographisch untersucht. Dabei wurde
festgestellt, dass alle Cumarine die lokalisierte n-Elektronen
zwischen der C = C-Doppelbindung in Stellung 3,4 des Cuma rinsystems
haben, polarographisch aktiv sind. Dagegen zeigen
diejenigen Cumarinderivate bei welchen diese Doppelbindung fehlt,
oder bei welchen die n -Elektronen delokalisiert sind, keine Reduktion
zwischen -1,5 V und -1,7 V, die fi.ir diese Bindung
charakteristisch ist

M . Deželić

M. Trkovnik

Hrčak - Portal of scientific journals of Croatia

CR 0 AT IC A CHEMIC A ACT A 33 (1961) 209 CCA-234 545.33 :547.587.51 Uber die polarographische Untersuchung der Cumarine M. DezeLic und M. Trkovnik Chemisches Institut der UniV'ersitiit Sarajevo, Sarajevo, Bosnien, Jugosiawien Eingegangen am 8. November 1961. Eine Anzahl von Cumarinen, besonders Derivate von 4-Hydro-xycumarin, wurden polarographisch untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass alle Cumarine die lokalisierte n-Elektronen zwischen der C = C-Doppelbindung in Stellung 3,4 des Cumarin-systems haben, polarographisch aktiv sind. Dagegen zeigen diejenigen Cumarinderivate bei welchen diese Doppelbindung fehlt, oder bei welchen die n-Elektronen delokalisiert sind, keine Re-duktion zwischen -1,5 V und -1,7 V, die fi.ir diese Bindung charakteristisch ist. Bekanntlich sind die 4-Hydroxycumarinderivate als AntikoagulationsmiUel fiir die Therapie der Thromboembolie wichtig. Dariiber bestehen zahlreiche Publikationen, aber diese Verbindungen sind polarographisch relativ wenig untersucht warden. 0. Capka1 und J. Wratil2 untersuchten die polarographische R.eduktion des Cumarins wahrend R. Patzak und L. Neugebauer3 ebenfalls das Cumarin und einige seiner Alkyl-, Aryl- und Oxy-Derivate untersuchten. Das Gleichgewicht und das Verhalten des Cumarins in verschiedenen pH-Bereichen untersuchten polarographisch A. J. Harle und L. E . Lyons,4, sowie R. Patzak und L. Neugebauer3. Die genannten Autoren konnten fest-stellen, dass in alkalischen Li:isung der Laktonring des Cumarinsystems gespalten wird und in Cumarinsaure iibergeht. Ausserdem konnten Patzak und Neuge-bauer5 feststellen, dass zwischen der Stabilitat des Laktonringes in alkalischer Losung und der Lage des Halbstufenpotentials eine auffallende P arallelitat besteht. Je negativer das Halbstufenpotential liegt, desto stabiler ist der Laktonring im alkalischen Bereich. Wir nehmen an, dass die Ursache dieses Verhaltens mit einer Anderung der Feinstruktur des Cumarinsystems zusammen hangt. Um eine bessere Einsicht in dieses Problem zu bekommen, haben wir eine gri:issere Anzahl Cumarin- und 4-Hydroxycumarin-Derivate polarographisch und auch spektro-photometrisch untersucht. Wie wir fanden, hangt die polarographische Aktivitat der Cumarinderivate von der C = C-Doppelbindung zwischen 3,4-Stellung ab. Dieser Prozess ent-spricht einer polarographischen Stufe (in unserem Falle bei HSP = -1,58 V). Die polarographische Reduktion des Cumarins (I) in Dihydrocumarin (II) verliiuft entweder unter Aufnahme von zwei Elektronen und zwei Protonen , oder v:ielleicht durch Anlagerung von einem Elektron und einem Proton (reversibil an das Sauerstoffatom der Karbonylgruppe) wodurch ein Radikal entsteht das sich am C_,-Atom zum Dihydrodicumarin dimerisiert. Diese An-nahmen mussen noch bestatigt werden. 210 M. DE:ZELIC UND M. TRKOVNIK Die Halbstufenpotentiale der Cumarine sind in der Tabelle I angefiihrt. Von 24 angefiihrten Verbindungen sind nur vier schon friiher von Patzak und Neugebauer5, und zwar Fraxin, Fraxetin, Umbelliferon und Askuletin, aufgenommen worden. Wir konnten bestatigen, dass die 'Halbstufenpotentiale (HSP) dieser Verbindungen von den pH der Losungen abhangen. Die in der Tabelle I angefiihrten Werte fiir die HSP beziehen sich auf die pH-Werte 6. H ~~CH '1 1).C=O u Das Cumarin gibt in- ungepufferter alkalischer Tetraathylammoniumbro-mid-Losung zwei Stufen2, und zwar die erste bei -1,66 V und die zweite bei --2,16 V (bezogen auf die 1 N Kalomelelektrode). Auch andere Cumarinderivate gaben mit Tetraalkylammoniumbrnmid bzw. -hydroxyd als Leitsalz eine zweite Stufe, welche in den meisten Fallen die gleiche Rohe wie die erste Stufe hatte, jedoch immer viel flacher verlief. F'iir unsere Zwecke ist nur die erste Stufe von Bedeutung, da sie von der C = C-Doppelbindung zwischen der 3,4-Stellung des Cumarinsystems herriihrt. Deswegen haben wir alle Messungen in einer 0,1 M Ammonlium-chloridl6sung durchgefiihrt. Unter diesen Bedingungen bekamen wir die Halbstufenpotentiale zwischen -1,5 V und -1,75 V bei pH = 6. Alle Cumarin-derivate die lokalisierte 7t"-Elektronen in 3,4-Stellung des Cumarinsystems besitzen haben ihr HSP in dieserµ Bereich (siehe Tabelle I, No. 1-91Lp nd 17-24). p Beim Polarographieren von 4-Hydroxycumarin bekamen wir interessante Resultate, die <lurch Cumarin-Chromon-Tautomerie zu deuten waren. Nach Arndt und Mitarbeitern6 kommt das 4-Hydroxycumarin in Losung in tautomeren Formen, als Cumarin (Benzo-!X-pyron) (III) und als 2-Hydroxychromon (Benzo--y-pyron) (IV) vor. In neutralem und schwach sauerem Milieu (pH 5-6) sieht man am Polarogramm eine gut ausgepragte Stufe bei -1,65 V und eine schwache mit viel flacherem Verlauf bei -1,21 V. Wir nehmen an, dass diese Stufe von der tautomeren Chromon-Form (IV) herriihrt. Die Cumarin-Form (III) ist stabiler und kommt in grosserem Anteil vor, deswegen ist die zweite Stufe (HSP = -1,65 V) besser ausgepragt und besitzt negativeres HSP (siehe Abb. 1). OH I OCCCH ~=O 111 IV Das Halbstufenpotential des 4-Hydrorxycumarins (HSP = -1,65 V) ist negativer als das von Cumarin (HSP = -1,58 V) was fiir die etwas grossere Stabilitat des ersteren spricht und zwar wegen der Cumarin-Chromon-POLAROGRAPHISCH E UNTERSUCHUNG DER CUMARINE 211 TABELLE I H alb stufenpotentiale des Cumarins und einiger Derivate HSP (V) Literatur Verbindung pH= 6 Temp. HSP (V) t250 1. Cumarin -1.58 20 -1.53 (0.1 M Tetraathyl-ammonium-bromid)2) 2. Askulin (6-Glucosido-7-hydroxycumarin) -1.64 3 . Asuletin (6,7-Dihydroxy-cumarin) -1.68 -1.835 4. Fraxin (6-Methoxy-7-hydroxy-8-glucosidocumarin) -1.65 ~1.815 5. Fraxetin (6-Methoxy-7,8-dihydroxycumarin) -1.63 -1.655 6. Askulin pen taacety 1 -1.51 7. Fraxinpentaacetyl -1.52 8. Umbelliferon (7-Hydroxycumarin) - 1.66 -1.675 9. 4-Hydroxycumarin (-1.21) 1.65 _10 10. Warfarin (3-Acetonyl-benzyl-4-hydroxycumarin _9 11. Sintrom (3-a.-Acetonyl-4"-nitro benzy 1-4-hydroxycumarin - 0,61 12. 3-Acety 1-4-hydroxycum arin -1.27 ,, 13. 3-P ropiony 1-4-hydroxycumarin -1.37 50 14. 3-B utyry 1-4-hydroxycumarin -1,33 60 15. 3-Isovalery 1-4-hydroxycum arin -1.31 60 1&. 3-N ikotiny 1-4-hydroxycumarin -1,36, -1,68 20 17. 3,3' -Methy len- bis-4-hydroxycumarin ~1.68 18. 3,3' -Benzilyden -bis-4-hydroxy- ': cumarin -1.61 19. 2,3' -o-Hydroxybenzilyden-bis-4-hydroxycumarin -1.72 20. 3,3' - m - Hydroxybenzilyden -bis-4-hydroxycumarin -1.59 21. 3,3' -p-Toluiden-bis-4-hydroxy-cumarin -1.46 22. 3,3'-Benzilyden-bis-4-hydroxy-cumarin -diii thy lather -1.52 23. 3,3' -m-Hydroxy-benzilyden-bis-4-hydroxycumarin-dia thy la th er -1.74 '24. 3,3'-p-Toluiden-bis-4-hydroxy-cumarin-dia thy la th er -1.75 Tautomerie, die teilweise eine Delokalisierung von n-Elektronen zwischen 3,4-Stellung hervorruft. Verschiedene Substituenten in 3-Stellung konnen beim 4-Hydroxycumarin noch starker auf die Delokalisierung der 'lr-Elektronen wirken. Aui Grund der 212 M. DEZELIC UND M. TRKOVNIK polarographischen Resultate konnen wir schliessen, dass die Alkyl-acylreste in 3-Stellung den Laktonring im Cumarinsystem stabilisieren bzw. aromatisieren. Wenn in 3-Stellung des 4-Hydroxycumarins eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-oder Isovaleryl-Gruppe substituiert ist, haben diese Verbindungen das Re-duktionspotential von aliphatisch-aromatischen Ketonen, d. h. Halbstufenpoten-tial zwi:schen -1,27 V bis. -1,37 V. (Acetophenon hat HSP = -1,38 V im I I 1,2 1A 1,6 1,8 v Abb. 1. - Polar ogramm des Cumarins (1) und des 4-Hydroxycumar ins (II), GrundlOsung 0,1 M-NH.Cl, pH = 6. Medium 0,1 M NH4Cl und 500/o Athanol)7. Zurn Beispiel ist auf dem Polaro-gramm von 3-Acetyl-4-hydroxycumarin eine Stufe bei -1,27 V zu sehen (Abb. 2). Diese Verbindungen gaben ohne Tylose oder Gelatine die for Ketone charakteristische Maxima. Aus dem eben Gesagten folgt, dass bei genannten Verbindungen, die J. Klosa8 synthetisierte, nur die Ketogruppe und nicht die C = C-Doppelbindung in 3,4-Stellung reduzierbar ist. Das spricht for die Delo-kalisierung von :rr-Elektronen und Verbreiterung der konjugierten Doppel-bindungen auf die Seitenkette in 3-Stellung. (Abb. 3). Sehr interessante Resultate gaben die polarographischen Untersuchungen des Warf a r i ns, 3-(a:-Acetonyl-benzyl)-4-hydroxycumarin und Sin tr oms, 3-(a:-Acetonyl-4'-nitrobenzyl)-4-hydroxycumarin. Das Warfarin ist polaro-graphisch indifferent, wie schon J. Kovac9 beobachtete, aber dafi.ir keine Erklii-rung gab. Warfarin hat im festen Zustand warscheinlich die Struktur eines a:-Pyrons das in Losung t eilweise in 1-Pyron iibergeht. Diese tautomeren Formen sind in Losung weniger wahrscheinlich, da hier der Einfluss der Substituenten POLAROGRAPHISCHE UNTERSUCHUNG DER CUMARINE 213 in 3-Stellung vorherrscht und die Moglichkeit besteht, dass sich ein System von konjugierten 7t-Bindungen in die Seitenkette verbreitet. Dadurch wird die 1 ill 1.0 1,2 1,4 1,6 1,8 v i I Abb. 2. - Pola rogramm des 3-Acety l-4-hydroxycuma rins, GrundHisung 0,1 M-NH,Cl , pH = 6. b-~--~, ---:,__:r~-0.2 0,4 o.6 o.s 1.0 1.2 1,4 1,6 A bb. 3. - Polarogramm des Warfarins (I) und d es S introms (II), GrundHisung 0,1 M-NH,Cl , pH = 6. 1,8 v Stabilisierung bzw. dii.e Aromatisierung Deswegen nehmen wir an, dass W arfarin (V und VI) vorkommen. des ganzen Systems ermoglicht.. und Sintrom in aromatischer Form _ 214 M. DE2ELIC UND M. TRKOVNIK 101° · 101° I H OH I H OH C(~1 -eyc-~-Hb-CH, -(X""'c'rr -eQc ~~~-CH, hC-01 9" ~ ~ ~C-01 ~ H o~ - o' - / -e ~ @ # R V VI Warfarin R = H , Sintrom R = NO:i Das Sintrom hat im Benzolkern der Seitenkette eine Nitrogruppe in p-Stellung die polarographisch reduzierbar ist (HSP = -0,61 V). Genau so wie beim Warfarin fehlt auch ,hier die charakteristische polarographische Stufe zwischen -1,5 bis -1,75 V, was ebenfalls fiir die Aromatisierung dieser Ver-bindung spricht. Allgemein konnten wir die Stabili:sierung der 4-Hydroxycumarine so deuten, dass sich durch Wirkung des Benzolkerns im Cumarinsystem eine Potentialmulde auf die Seitenkette in 3-Stellung verbreitet in welcher , sich Elektronen freibewegen konnen. Die Verbreiterung des Systems von konju-gierien Doppelbindungen auf die Seitenkette ruft die Delokalisierung der 1.0 1.2 l4 1.6 1.S V Abb. 4. - Polarogramm des 3-Nikotinyl-4-hy droxycumar ins, Grundlos ung 0,1 M-NH,Cl, pH = 6. POLAROGRAP~ISCHE UNTERSUCHUNG DER CUMARINE 215 7C-Elektronen im ganzem System hervor. Die Verbreitung der Potentialmulde auf die Seitenkette ruft auch eine betrachtliche thermodynamische Stabilitat dieser Verbindungen hervor. Bei dem Korrdensationsprodukt von 4-Hydroxycumarin mit Nikotinsaure, (3-Nikotinyl-4-hydroxycumarin) sind am Polarogramm zwei Stufen, eine bei -1,36 V und die andere bei -1,68 V, zu sehen (Abb. 4). Die erste Stufe €ntspricht dem Reduktionspotential der Ketogruppe bzw. des Pyridins (beide haben sehr nahe Halbstufenpotentiale die sich iiberlagern), wahrend die zweite Stufe von der Doppelbindung in 3,4-Stellung des Laktonringes hervorgerufen wird. Der Heterozyclus in der Seitenkette zerstort die Komplanaritat und die Symmetrie der Bindungen und dadurch auch die gleichmassige Verteilung der 7C-Elektronen in die Seitenkette dieses Systems. Dies hat zur Folge, dass hier die ;;-Elektronen in 3,4-Stellung lokalisiert bleiben. Weiter konnten wir feststellen, dass alle untersuchten 3,3'-Alkyliden- und 3,3'-Aryliden-bis-4-hydroxycumarine wie auch ihre Diathyliither polaro-graphisch aktiv sind. Diese Verbindungen entstehen durch Kondensation des 4-Hydroxycumarins mit versch:iedenen Aldehyden und haben eine dem Dicumarol ahnliche Struktur. · OR OR I R, I c I CD' a ~?-~-r~ I ~ ,......c~ ~c, o 0 0 0 0 VII VIII R1 = Alkyl oder Aryl Wenn wir die Konstitutionsformel dieser Verbindungen (VII und VIII) betrachten wird uns klar, dass zwischen den 3 und 3'-Stellungen keine -n:-Bindung entstehen kann. Deswegen besteht auch hier keine Moglichkeit, <lass sich das System konjugierter Doppelbindungen auf das ganze System verbreitet. Hier kann es nicht zur Aromatisierung des Laktonringes im Cumarinsystem kommen. Zurn Schluss mochten wir erwahnen, dass durch Messungen der UV-Ab-sorptionsspektren der obenbenannten Cumarine, die hier ausgesprochene Behauptung von Stabilisierung bzw. Aromatisierung des Cumarinsystems, bekraftigt wurde. Wir haben auch die Halbstufenpotentiale der Cumarine in gepufferten Losungen bei verschiedenen pH-Werten gemessen. Dber diese Messungen werden wir demnachst referieren. Wir danken Herrn Prof. P . Zuman fur seine anregenden Bemerkungen zu dieser Arbeit auf die wir in unserer nachsten Mittelung naher eingehn werden. Die Rolle der polaren Effekte, neben den von uns erwahnten Resonanzeffekten und ihre Beeinflussung durch Substituenten, werden wir beriicksichtigen. Die polaren Effekte bei der polarographischen Reduktion von Cumarinen, bewies P. Zuman11 mit Hilfe der Hammettschen Gleichung. 216 M. DE2ELIC UND M. TRKOVNIK EXPERIMENTELLER TEIL Alle Messungen wurden mit dem Polarographen »RADIOMETER« Copenhagen , Typ PO 3h, ausgefilhrt. Um die erhaltenen Resultate miteinander b esser vergleichen. zu konnen, benutzten wir. als Zusatzelektrolyt stets 0,1 M Ammoniumchloridlosung. Alle Substanzen (ausgenommen Fraxin) wurden in redestilliertem 960/o' Athanol gelOst und bis zur C>,01 M verdiinnt. Nur Fraxin wurde in Wasser gelOst. Zurn Polarographieren nahmen wir von den Substanzen No. 1 bis 18 (siehe· T abelle I) immer 0,5 ml. 0,01 molarer Losung und 9,5 ml 0,1 M NH1Cl; und von den Substanzen No. 18 bis 124 immer 1,5 ml 0,01 molarer Losung, 1,5 ml redestillierten 960/o Athanol und 7 ml 0,1 M NH4Cl-Losung. Ohne Tylose wurden die Substanzen 1 bis 12 aufgenommen, wahrend alle anderen Substanzen unter Zugabe von 0,04°fo. TyloselOsung polarographiert wurden. Die TyloselOsung mussten wir besonders bei den Acyl-4-hydroxycumarinen (Cumarinketonen) zur Vermeidung polarographischer Maxima verwe.nden. Wir haben die Losungen m eistens bei 200 polarographiert. Die-Substanzen No. 13, 14 und 15· mussten wir, der schweren Loslichkeit wegen, bei 500 bzw. bei 600 polarographieren. Temperaturkonstanz war ± 0,01oc. Die Polarogramme wurden erst nach dem Verdrangen des Luftsauerstoffs aus der Losung durch reinen Wasserstoff aufgenommen. Als Anode diente eine gesattigte-Kalomelelektrode und als Kathode eine Quecksilbertropfelektrode, die beim Potential -1,5 V in 0,1 M NH4Cl-Losung und bei 200 folgende Konstanten besass: Tropfzeit t = 2,15 sec, Ausstromungsgeschw indigkeit m = 3,39 m g/sec. Die Konstante K = iklak betrug 3,25 X 10-10 A/mm ; (ik = 2X 10-s V, ak = Ab stan d zwischen zwei linearen Re-· gistrierungen am polarographische P apier in mm)12. LITERATUR 1. 0. C a pk a, Collection Czehoslov. Chem. Communs. 15 (1950) 965. 2. J . W rat i 1, D isser tation, Univ. Wien 1948, cf. cit. 3. 3. R. P a t z a k und L. N e u g e b, a u er, M. Chem. 82 (1951) 662. 4. A. J. H a r 1 e und L. E. Lyons, J . Chem. Soc. 1950, 1575; cf. C. A. 46 (1952) 22. 5. R. P a t za k und L. Neugeb a u,er, M. Chem. 83 (1952) 776. 6. F. Arn d, L. Lo ewe, R. D n und E. A y ca, Chem. B er. 84 (1951J 319. 7. N. W a;l j as ch k o und J. S. R o·s um, Zhur. Obchsh ei Khim. 18 (1948) 710 ; cf. K. Schw a be : Polarographie und Chemische Konstitution organischer V er-bindungen Akad. Verl. Berlin 1957. S. 54. 8. J . K 1 o s a, Arch. Pharmaz. B er. dtsch. pharm. Ges. 288 (1955) 356. 9. J . Kovac, Chem. Zvesti 8 (1954) 342. 10. E. Knob 1 o ch, Chem, Zvesti 10 (1954) 953. 11. P. Zum a n . Chem. L isty 48 (1954) 94. Advances in Polarography, P ergamon P ress,. 1960, Vol. III. S. 812. 12. A. Sch o 1 a nd er, Introduction to Practical Polarography, K ebenhavn 1950. IZVOD o polarografskom istrazivanju kumarinskih derivata M. D ezelic i M. T rkovnik Veci broj k umarinskih derivata istrazili smo polarografski, pa smo pri tom . zapazili, da svi oni kumarini, koji imaju lokalizir ane n-elektrone u .dvostrukoj C = C vezi, u polofaju 3,4, posjeduju karakteristicnu polarografsku steperncu. Poten-cijal polovice stepenice (PPS) , koji odgovara toj redukcij i, u vijek je izm edu -1,50 V i - 1,75 V (kod pH 6) . Adiranjem vodika na spomenutu dvostruku vezu nestaje k arakter isticne polarografske stepenice. Nadalje smo naSli, da derivati 4-hidroksikumarina, k od kojih je u polofa ju 3 supstituiran alkil-acilni ostatak (ketokumarini) , n emaju spomenute polarografske stepenice, nego samo onu, koj a odgovara potencijalu redukcije alifa tsko-aromatskih ketona (vidi tablicu br. 12-15). Zanimljivo je zapafanje, da je poznato antikoagu-laciono sredstvo varfarin polarografski indiferentan . Slicno gradeni sintrom im a_ polarografsku stepenicu, koja odgovara redukciji nitrogrupe. POLAROGRAPHISCHE UNTERSUCHUNG DER CUMARINE 217 Pretpostavljamo, da su se u svim ovim slucajevima konjugirane dvostruke veze prosirile na pobocni lanac u polofaju 3, sto je izazvalo delokaciju n-elektrona i aromatizaciju laktonskoga prstena. Na taj nacin postali su ti spojevi termodinamicki stabilniji sto se i polarografski moze konstatirati. Izuzetno nikotinil-4-hidroksi-kumarin, sa heterociklusom u pobocnom lancu, koji sprecava jednoliko prosirenje n-elektrona na pobocni lanac, tako da oni ostaju lokaliziran,t u polofaju 3,4 ima dvije polarografske stepenice. Prva odgovara potencijalu redukcije ketogrupe (PPS - 1,36 V) a druga redukciji dvostruke veze u polofaju 3,4 (PPS -1,68 V) . Kod 3,3'- alkiliden- i 3,3'-ariliden-bis-4-hidroksikumarina, koji imaju slienu strukturu kao i dikumarol, nema mogucnosti, da se prosiri sistem konjugiranih dvo.-strukih veza izmedu polofaja 3 i 3', pa ne moze doci niti do aromatizacije lakton-skoga prstena. Zbog toga svi ti spojevi imaju karakteristicnu polarografsku stepenicu, koja odgovara lokaliziranoj dv~strukoj vezi u 3,4-polofaju kumarinskog sistema. KEMIJSKI INSTITUT UNIVERZITET - SARAJEVO Primljeno 8. studenoga 1961. 

Uber die polarographische Untersuchung der Cumarine

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Hrčak - Portal of scientific journals of Croatia

HRČAK - Portal of Croatian Scientific and Professional Journals