L’endotelio svolge un ruolo primario di regolazione autocrino/paracrina del tono e della struttura vascolare attraverso la secrezione di varie sostanze. Il principale mediatore della funzione endoteliale è l’ossido nitrico (NO) che oltre ad essere un potente vasodilatatore, è un antiaggregante piastrinico, un inibitore della proliferazione e migrazione delle cellule muscolari lisce, dell’adesione dei monociti, dell’espressione delle molecole di adesione e della sintesi di endotelina-1. I fattori di rischio cardiovascolare, essenzialmente attraverso la produzione di stress ossidativo, determinano una ridotta biodisponibilità di NO. In questo modo si realizza la “disfunzione endoteliale” caratterizzata non solo da una diminuita vasodiltazione endotelio-dipendente, ma anche da una ridotta capacità, da parte dell’endotelio, di proteggere il vaso dallo sviluppo-progressione delle lesioni aterotrombotiche e conseguentemente delle patologie cardiovascolari. E’ ampiamente dimostrato che nei pazienti con malattia coronarica documentata e ad elevato rischio cardiovascolare, la disfunzione endoteliale, sia a livello coronarico che nel macro- o microcircolo periferico, rappresenti un fattore prognostico indipendente di eventi cardiovascolari.
Numerose classi di farmaci antiipertensivi hanno dimostrato la proprira capaicità di migliorare la funzione endoteliale nei pazienti ipertesi, indipendentemente dal loro effetto ipotensivo. Per quanto riguarda i farmaci bloccanti il SRA ad oggi disponibili, comprendenti gli ACE inibitori ed i bloccanti del recettore At1 dell’angiotensina II, questi composti hanno dimostrato un effetto migliorativo della funzione endoteliale in alcuni distretti vascolari, quali ad esempio il macrocircolo periferico, mentre non si sono dimostrati efficaci nel migliorare la biodisponibilità di NO a livello del microcircolo dell’avambraccio dei pazienti ipertesi essenziali. Tale mancato miglioramento potrebbe essere legato ad una incompleta inibizione del SRA stesso da parte di queste classi di farmaci.
Aliskiren è un nuovo farmaco antiipertensivo disponibile oggi in commercio, il cui meccanismo di azione consiste nell’inibire in modo diretto la renina, impedendo la sua attività nell’indurre la trasformazione dell’angiotensinogeno in Angiotensina I. Studi recenti nell’animale e nell’uomo hanno dimostrato che tale farmaco esercita una inibizione più completa del SRA rispetto ad ACE-inibitori ed AT-1 antagonisti1. Al momento attuale non sono disponibili dati sull’effetto di Aliskiren sulla funzione endoteliale nei pazienti con ipertensione arteriosa.
Lo scopo della presente tesi consiste nel valutare se il trattamento cronico con Aliskiren, in confronto con l’ACE inibitore Ramipril, possa migliorare la funzione endoteliale nel microcircolo dell’avambraccio dei pazienti affetti da ipertensione arteriosa essenziale, secondo un disegno sperimentale randomizzato, per gruppi paralleli, in aperto con valutazione in cieco degli obiettivi.
In particolare, è stato valutato l’effetto di Aliskiren sulla vasodilatazione endotelio-dipendente, ed in particolare sui meccanismi responsabili di tale effetto, quali la biodisponibilità di NO e lo stress ossidativo, rispetto a Ramipril. La tecnica utilizzata per lo studio è quella dell’avambraccio isolato e perfuso.
I risultati ottenuti hanno consentito di confermare innanzitutto che i pazienti ipertesi essenziali arruolati mostravano una ridotta funzione endoteliale legata ad una ridotta biodisponibilità di NO secondaria ad aumentato stress ossidativo rispetto ai soggetti normotesi di controllo. Inoltre è stato possibile documentare che il trattamento in cronico con Aliskiren è stato in grado di migliorare significativamente la vasodilatazione endotelio-dipendente. In particolare, il farmaco ha ripristinato la normale attività dell’NO e ha significativamente ridotto lo stress ossidativo. Al contrario, Ramipril non ha mostrato alcun effetto protettivo endoteliale.
In conclusione, i risultati della presente tesi indicano che a livello del microcircolo dell’avambraccio, il trattamento cronico con Aliskiren migliora la disfunzione endoteliale che caratterizza i pazienti ipertesi essenziali, attraverso il ripristino della biodisponibilità di NO. Tale effetto sembra essere legato ad un effetto antiossidante da parte di questa molecola
