Eosinophile Granulozyten wurden erstmals im Jahr 1879 von Paul Ehrlich beschrieben. Ihre Beteiligung an allergischen Reaktionen und ihre Rolle bei der Abwehr von Wurmparasiten ist seit langem bekannt. Wissenschaftliche Arbeiten in den letzten Jahren haben weitere Funktionen von eosinophilen Granulozyten abseits immunologischer Reaktionen beschrieben. Eosinophile Granulozyten sind in der Regulation physiologischer Prozesse involviert z.B.: Glukosehomöostase, Darmhomöostase und Gewebereparatur. Einige Studien weisen außerdem auf eine Beteiligung von Eosinophilen bei der Tumorabstoßung hin. Eosinophile Granulozyten sind daher potenzielle Ziele therapeutischer Interventionen in verschiedenen klinischen Bereichen. Um effektive zielgerichtete Therapien zu entwickeln, ist ein tiefgreifendes Verständnis der Mechanismen, die das Überleben und die Zytokinfreisetzung eosinophiler Granulozyten regulieren, entscheidend. Ein Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle von Signaltransduktionswegen bei der Verarbeitung von Überlebenssignalen durch die Zytokine IL-5 und GM-CSF darzulegen. Die vorliegende Arbeit demonstriert eine wichtige Rolle des NF-κB Signalweges für das Überleben eosinophiler Granulozyten. Es konnte gezeigt werden, dass NF-κB entscheidend zur Regulation des anti-apoptotischen Moleküls Bcl-xL in Eosinophilen beiträgt. Die Signalwege p38-MAPK und STAT5 sind an der Regulation der IL-5 vermittelten Differenzierung von Eosinophilen aus den im Knochenmark residierenden Vorläufer-Zellen beteiligt. Ein zweiter Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit war es, die Reaktion von eosinophilen Granulozyten auf das Alarmin IL-33 zu untersuchen. Die hier präsentierten Daten zeigen, dass IL-33 die GM-CSF Produktion von Eosinophilen stimuliert. Blockade des GM-CSF-Rezeptors sowie GM-CSF neutralisierende Antikörper haben gezeigt, dass IL-33 vermittelte Überlebenssignale über autokrin produziertes GM-CSF wirken. Neben GM-CSF stimuliert IL-33 auch die Freisetzung der Zytokine IL-4 und IL-13. Hier zeigte sich, dass die Antikörper-vermittelte Kreuzvernetzung des Sialylsäure-erkennenden Lektins Siglec-F amplifikatorisch auf die durch IL-33 initiierte IL-4/13 Freisetzung wirkt. Weiterhin fördert Siglec-F Stimulation die Proliferation von eosinophilen Vorläufer-Zellen in Knochenmarkskulturen. Somit wurden erstmals aktivierende Funktionen von Siglec-F für eosinophile Granulozyten beschrieben. Abschließend war es Ziel, ein Maus-Modell zu etablieren, in dem die Rolle des von Eosinophilen sekretierten IL-4 und IL-13 ermittelt werden kann. Aspergillus fumigatus löst bei wiederholter Einatmung von Sporen eine Lungeneosinophilie aus, die durch weitere Symptome allergischer Reaktionen gekennzeichnet ist. Daher wurde als Teil dieser Arbeit ein Maus-Modell für die als allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) bezeichnete Pneumonie etabliert. Die Ergebnisse dieser Arbeit könnten zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zur Linderung von Symptomen eosinophil-vermittelter Erkrankungen dienen.In 1879 Paul Ehrlich noted the appearance of cells in the blood that contain granula visualized by eosin staining: the birth of the eosinophil. Eosinophils have long been considered as terminal effector cells in allergic asthma as well as during worm infections. Research in the last decade has uncovered so far unexpected new roles for eosinophils in metabolic homeostasis and tissue repair responses. There is also emerging evidence for a contribution of eosinophils in gut homeostasis and cancer modulation. In summary, eosinophils are attractive targets for therapeutic interventions in extending clinical areas. Hence, deeper knowledge of these cells is required to develop efficient therapies. The first aim of this study was to unravel the molecular mechanism behind eosinophil survival. The cytokines IL-5 and GM-CSF turned out to be capable of rescuing eosinophil from spontaneous apoptosis. This work demonstrates an important role for the NF-κB signaling pathway behind IL-5 and GM-CSF induced eosinophil survival while the STAT5 and p38-MAPK pathway are rather involved in IL-5-triggered eosinophil development. Furthermore, this study reveals a critical role for the NF-κB-regulated anti-apoptotic protein Bcl-xL as executer of pro-survival signals. A second aim was to characterize the response of eosinophils to the alarmin IL-33. The data obtained here demonstrate an IL-33-initiated anti-apoptotic program in eosinophils that operates via autocrine GM-CSF release. Furthermore, IL-33-stimulated eosinophils release the cytokines IL-4 and IL-13. In addition, this study revealed that IL-33-induced cytokine release is amplified by cross-linking of the sialic acid-recognizing lectin Siglec-F. Surprisingly, Siglec-F crosslinking also enhances the proliferation of eosinophil precursor cells. Siglec-F has been regarded as apoptosis inducing inhibitory receptor on eosinophils. Hence, this work proposes a new activatory role for the characteristic eosinophil marker Siglec-F. Finally, the Aspergillus fumigatus infection protocol was established as model for allergic lung inflammation for future studies to demonstrate a relevance of eosinophil-derived IL-4/13 in vivo
