Sensory gating and sensorimotor gating in psychiatric disorders sharing attention deficits

Abstract

Functional gating is an important function of the brain, preventing it from a sensory overload by filtering out irrelevant stimuli. A deficit in gating is characterized by a general reduction of the ability to gate sensory information. Moreover, a deficit in gating is characterized by a general reduction of the ability to gate intrusive sensory, motor and/or cognitive information. Two widely studied physiological parameters designed to assess central inhibition used in laboratory studies, are prepulse inhibition (PPI) of the acoustic startle response, considered as a form of sensorimotor gating, and suppression of the P50 auditory event-related potential (AEP) in a condition-test paradigm (P50 suppression), considered as a form of sensory gating. While sensory gating and sensorimotor gating have been proposed to be endophenotypic biomarkers for schizophrenia spectrum disorders, deficient gating is not exclusively attributable to schizophrenia. Therefore, psychophysiological alterations like impaired gating have been reported in patients with posttraumatic stress disorder (PTSD), but the findings are still inconsistent, and potential relationships to symptomatology remain unclear. Moreover, even though there is an impaired perceptual capacity in attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) patients, psychophysiological alterations, such as impaired PPI and P50 suppression, have not been reported in patients suffering from ADHD. Furthermore, there is considerable evidence that schizophrenia patients treated with atypical antipsychotics exhibit relatively less gating deficits than do other patients with schizophrenia. Therefore, recent studies have investigated the effect of antipsychotic medications on gating measures in healthy volunteers exhibiting low levels of gating, rather than in patients. In the present thesis we investigated whether PTSD and ADHD patients exhibit deficits in sensory gating and/or sensorimotor gating compared to healthy control subjects. Furthermore, we investigated the influence of the antipsychotic sertindole vs. placebo in two separate experimental sessions, on both gating measures in male volunteers stratified for low and high baseline gating levels. We showed that PTSD patients as well as ADHD patients showed impaired sensory gating but not sensorimotor gating. Moreover, sertindole increased PPI and P50 suppression in healthy volunteers exhibiting low baseline PPI and low baseline P50 suppression respectively, while sertindole attenuated gating in subjects exhibiting high baseline gating. Furthermore, subjects exhibiting low PPI chose worse strategy in a spatial working memory task. We conclude that deficient P50 gating, neither related to specific psychopathological symptoms nor to specific impairment of cognitive performance, is a robust finding in PTSD and adult ADHD. Consequently, P50 gating is not exclusively associated with a specific disorder. Furthermore, impaired P50 suppression might be a general and common feature of several psychiatric disorders sharing deficits in attention functions. However, the absence of diminished PPI in PTSD patients and adult ADHD patients seems to be a robust finding. Moreover, the influence of antipsychotics on sensory and sensorimotor gating in healthy volunteers seems to be dependent on baseline gating levels. Therefore, mixed D2 / 5-HT2 receptor antagonists modulate PPI as well as P50 suppression in a way to enhance it in healthy subjects with low baseline gating in a way comparable as seen in studies with schizophrenia patients. Thus, sensorimotor and sensory gating measures can be used as informative and independent neurophysiological markers for studies investigating neuropsychiatric disorders and may well constitute separable endophenotypes. While the combined use of PPI and P50 suppression in a single study might represent excellent tools for translational research, it still remains fundamental to assess established parameters for patients’ studies as well as studies with healthy volunteers comparable to those coming from schizophrenia research to achieve constant and comparable and study overlapping data. Eine intakte sensorische Reizfilterleistung, welche für die Ausfilterung irrelevanter Stimuli zuständig ist, schützt das Gehirn vor einer sensorischen Reizüberflutung. Ein Filterleistungsdefizit ist durch eine generelle Reduktion der Fähigkeit, auf das Gehirn eindringende sensorische, motorische oder kognitive Informationen zu filtern, charakterisiert. Zwei in der Forschung häufig verwendete Parameter, welche als Mass für die zentrale Reizfilterleistung des Gehirns gelten, sind die so genannte Präpuls-Inhibition der akustischen Schreckreaktion (PPI) als Mass für die sensomotorische Reizfilterleistung, sowie die durch ein auditorisch evoziertes Potential entstehende P50 Suppressionsleistung, welche als Mass für sie sensorische Reizfilterleistung gilt. Beide Masse wurden als endophänotypische biologische Marker für Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis vorgeschlagen; Auffälligkeiten in beiden Massen treten aber nicht nur ausschliesslich im Bereich schizophrener Erkrankungen auf. So wurde eine verminderte Reizfilterleistung auch bei Patienten mit einer posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) gefunden, jedoch sind die Befunde hierzu inkonsistent. Hingegen wurden bei Patienten mit einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) keine sensomotorischen und sensorischen Reizfilterleistungsdefizite berichtet, obwohl diese Patientengruppe als Kernmerkmal an einer Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit leidet und somit eine Beeinträchtigung der kortikalen Reizfilterleistung in Betracht gezogen werden muss. Zudem gibt es Hinweise, dass Patienten, welche an einer Schizophrenie leiden und mit einer atypischen neuroleptischen Medikation behandelt werden, weniger starke Beeinträchtigungen in ihrer Reizfilterleistung zeigen. Kürzlich haben Studien in gesunden Probanden mit einer tiefen sensorischen und sensomotorischen Reizfilterleistung systematisch die Wirkung einer neuroleptischen Medikation auf beide Masse untersucht. In der vorliegenden Dissertation wurde untersucht, ob Patienten mit einer PTBS und Patienten mit einer ADHS im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden eine verminderte sensomotorische und/oder sensorische Reizfilterleistung aufweisen. Zusätzlich wurde der Einfluss des atypischen Neuroleptikums Sertindol im Vergleich zu Placebo auf die beiden Filtermasse in gesunden Probanden untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl Patienten mit einer PTBS, als auch Patienten mit einer ADHS eine verminderte sensorische Reizfilterleistung aufweisen. Hingegen unterschied sich die sensomotorische Reizfilterleistung in beiden Patientengruppen nicht von der Reizfilterleistung der gesunden Kontrollprobanden. Weiter konnte gezeigt werden, dass Sertindol die Filterleistung in beiden Massen in gesunden Kontrollprobanden mit einer tiefen Baseline erhöhte, während es die Filterleistung von Kontrollprobanden mit einer hohen Baseline verminderte. Probanden mit einer tiefen sensomotorischen Baseline wählten zusätzlich eine schlechtere Strategie in einer Aufgabe zum räumlichen Arbeitsgedächtnis. Die Ergebnisse der Studien weisen darauf hin, dass Patienten mit einer PTBS und Patienten mit einer ADHS eine verminderte sensorische Reizfilterleistung aufweisen, welche nicht an spezifische psychopathologische Symptome oder die Leistung in kognitiven Aufgaben gekoppelt ist. Eine verminderte P50 Suppressionsleistung ist somit nicht an ein spezifisches psychiatrisches Störungsbild gekoppelt, sondern könnte möglicherweise bei verschiedenen Störungsbildern auftreten, welche als Gemeinsamkeit eine Störung der Aufmerksamkeit aufweisen. Der Einfluss einer neuroleptischen Medikation auf die beiden Reizfiltermasse in gesunden Probanden scheint von deren Baseline abhängig zu sein. Es zeigt sich, dass gemischte D2-/5-HT2-Rezeptorantagonisten bei gesunden Probanden mit einer tiefen sensomotorischen als auch sensorischen Baseline zu einer Erhöhung der Reizfilterleistung führen. Diese ist mit den beschriebenen Verbesserungen in Patienten, welche unter einer Schizophrenie leiden und neuroleptisch behandelt werden, vergleichbar. Beide Paradigmen, PPI als auch die P50 Suppression, eignen sich somit als informative und unabhängige neurophysiologische Marker in der Untersuchung von neuropsychiatrischen Störungsbildern und könnten zu einer Endophänotypisierung beitragen. Obwohl sich der kombinierte Einsatz beider Filterleistungsmasse in einer Studie zur translationalen Forschung gut eignet, ist gleichzeitig auf die Einhaltung und Entwicklung von exakten Parametern beider Reizfiltermasse zu achten. Nur so können eine Konstanz der erhobenen Daten vorausgesetzt und die Ergebnisse aus den verschiedenen Studien miteinander verglichen werden. In erster Linie sollten hierfür die Empfehlungen zur Parameterbestimmung aus der Forschung zur Schizophrenie berücksichtig werden