Genetic influences on memory performance, memory-related brain activity, and neuroanatomy investigated with functional and structural magnetic resonance imaging

Abstract

In dieser Doktorarbeit wurden genetische Analysen, bildgebende Verfahren und quantitative, neuropsychologische und experimentalpsychologische Methoden kombiniert, um genetische Einflüsse auf die Gedächtnisfunktion, die gedächtnisbezogene Hirnaktivität und Neuroanatomie zu untersuchen. In zwei unabhängigen Studien wurden die Effekte des ApolipoproteinE Gens (APOE) und die Effekte einer Mutation (C410Y) im Presenilin 1 Gen (PSEN1) erforscht. Das ε4 Allel des APOE Gens (APOE4) ist der wichtigste genetische Risikofaktor für die sporadische Form der Alzheimer Demenz (AD). Ausserdem kann dieses Allel im Alter eine schädigende Wirkung auf die Kognition und weitere biologische Prozesse ausüben. Die Resultate aus der ersten Studie zeigen, dass das APOE4 mit einem besseren episodischen Gedächtnis und mit reduzierter gedächtnisbezogener Hirnaktivität in gesunden, jungen Erwachsenen assoziiert ist. Es scheint, dass dieses Allel zu einem ökonomischen Gebrauch neuronaler Ressourcen führt und einen positiven Effekt auf die Gedächtnisfunktion im jungen Erwachsenenalter ausüben kann.Die C410Y Mutation im PSEN1 Gen wird autosomal dominant vererbt und führt zu familiärer AD (FAD). In der zweiten Studie wird eine erhöhte gedächtnisbezogene Hirnaktivität in einem jungen Mutationsträger aus einer Familie mit FAD gezeigt. Diese erhöhte Hirnaktivität wird als kompensatorischer Mechanismus interpretiert, welcher erste AD-bezogene neuronale Dysfunktionen auszugleichen versucht. In Zukunft könnte sich die funktionelle Magnetresonanztomographie als wertvolles Instrument zur Früherkennung von Alzheimer erweisen. In this doctoral thesis genetic analyses, neuroimaging, quantitative neuropsychological assessments, and methods from experimental psychology were combined to detect genetic influences on memory capacity, memory-related brain activity, and neuroanatomy. In two independent studies effects of the Apolipoprotein E gene (APOE) and effects of a mutation (C410Y) in the presenilin 1 gene (PSEN1) have been examined. The ε4 allele of the APOE gene (APOE4) is a major genetic risk factor for the development of sporadic Alzheimer's disease (AD) and exerts detrimental effects on cognition and several biological processes in later life stages. The results from the first study show that APOE4 was associated with better episodic memory and reduced memory-related neural activity in healthy young adults. It appears that this allele leads to an economic use of neural resources and therefore might confer a beneficial effect on memory processing in early adulthood. The C410Y mutation in the PSEN1 gene is transmitted in an autosomal dominant manner and causes familial AD (FAD). The results from the second study show that memory-related brain activity was increased in a young mutation carrier from a family with FAD when compared to a control group. This enhancement of brain activity might reflect compensatory mechanisms to overcome early AD-related neural dysfunction. In the future functional magnetic resonance imaging could be a valuable tool for the early detection of AD markers