Disparities in stillbirth outcome in Greece during the years of economic crisis and the association of maternal history of fetal loss with childhood leukemogenesis

Abstract

Despite recent advancements in antenatal and intrapartum care, maternal pregnancy loss comprising miscarriage and stillbirth remains a distressing problem in obstetrics.Apart from the effects on maternal wellbeing, there are growing concerns about the potential associations of the history of miscarriage and/or stillbirth on the health of the child of a subsequent pregnancy, including birth defects and childhood carcinogenesis, with most studies focusing on leukemia. Acute childhood leukemia is considered a model for the investigation of the impact of prenatal and perinatal factors on the subsequent offspring, given that the disease is putatively initiated in utero, has shown increasing incidence trends and peaks in early childhood. In this Thesis, nationwide primary data provided by the Hellenic Statistical Authority (ELSTAT) was used to assess trends of stillbirth rates in Greece during the pre-crisis and crisis period (2004-2015) by maternal nationality and explore the impact of modifiable stillbirth risk factors. Furthermore, the associations of history of miscarriage and stillbirth were separately investigated by leukemia type (acute lymphoblastic leukemia, ALL, and acute myeloid leukemia, AML) using primary data of the Nationwide Registry for Childhood Hematological Malignancies and Solid Tumors (NARECHEM-ST). Lastly, a systematic review and meta-analysis was performed in order to thoroughly synthesize and quantify the results of published studies on the association of history of miscarriage or stillbirth with acute leukemia risk in the subsequent offspring.Overall, the average stillbirth rate in Greece was 3.9 reaching a significantly higher 5.0/1,000 births/year rate among non-Greek mothers. Among Greek mothers, male sex, multiple pregnancies, first and fourth or more birth order, low education, unmarried status, other than appropriate for gestational age birth size and advanced parental age were significant determinants of stillbirth outcome. More sizeable were the associations among non-Greek mothers regarding marital status, birth size and parental age. Lastly, the stillbirth risk increased significantly during the crisis (2009-2015) compared to the pre-crisis (2004-2008) period. In the analysis on primary data by the NARECHEM-ST case-control study, statistically significant exposure- and disease subtype-specific associations of previous miscarriage(s) exclusively with AML and stillbirth(s) with ALL, and B-ALL particularly, emerged. Likewise, the systematic review on over 3,500 publications and meta-analysis on 32 eligible studies showed that fetal loss history was associated with increased acute leukemia risk. The positive association was seen for ALL and for AML; for the latter the OR increased in sensitivity analyses. By contrast, the association of ALL and AML with previous miscarriage reached marginal significance. The association of miscarriage history was strongest in infant ALL.In conclusion, austerity measures and suboptimal delivery of preventive care during the crisis was associated with persisting disparities associated in disadvantaged populations. An urgent and tailored employment of an array of preventive measures is required ensuring optimal quality of the child’s and maternal health. Our findings on the association of history of fetal loss with leukemia risk in subsequent pregnancies, if confirmed in future studies, could have a significant clinical impact, shedding light to our understanding of childhood leukemogenic mechanisms and stimulating future monitoring interventions prior to and during pregnancy to prevent pregnancy losses.Η ενδομήτρια απώλεια του εμβρύου, ειδικότερα της αυτόματης αποβολής και της θνησιγενούς κύησης, αποτελεί σημαντικό δείκτη εκτίμησης της οικονομικής ανάπτυξης, της κοινωνικής ισότητας και των παροχών φροντίδας υγείας σε ένα πληθυσμό. Το ιστορικό ενδομήτριου θανάτου απασχολεί έντονα την ερευνητική κοινότητα τόσο λόγω των αυξανόμενων τάσεων που παρουσιάζουν οι συνιστώσες του, όσο και λόγω των δυσμενών επιπτώσεών του. Έχουν αναφερθεί συσχετίσεις του ιστορικού εμβρυϊκής απώλειας με αυξημένο κίνδυνο περιγεννητικών επιπλοκών, αλλά και εμφάνισης λευχαιμίας σε επόμενες κυήσεις. Ειδικότερα για την παιδική λευχαιμία, η αύξηση της επίπτωσης της νόσου σε συνδυασμό με τη μικρή ηλικία εμφάνισής της και την ενδομήτρια ανάπτυξη των συνηθέστερων χρωμοσωμικών ανωμαλιών που τη συνοδεύουν στρέφουν το ενδιαφέρον σε πιθανούς προγεννητικούς και περιγεννητικούς αιτιολογικούς παράγοντες. Στην παρούσα διατριβή χρησιμοποιήθηκαν πρωτογενή δεδομένα από την Ελληνική Στατιστική Αρχή (ΕΛΣΤΑΤ) για το σύνολο των γεννήσεων στην Ελλάδα (2004-2015), προκειμένου να διερευνηθούν η επίπτωση, οι διαχρονικές τάσεις και οι παράγοντες κινδύνου της θνησιγένειας. Παράλληλα, αξιολογήθηκαν τυχόν κοινωνικοοικονομικές ανισότητες που αντανακλώνται στην εθνικότητα της μητέρας, την περίοδο πριν και κατά τη διάρκεια της οικονομικής κρίσης. Επιπρόσθετα, εξετάστηκε η ενδεχόμενη συσχέτιση του ιστορικού προηγηθείσας αυτόματης αποβολής ή/και θνησιγενούς κύησης με τον κίνδυνο λευχαιμογένεσης σε επόμενη κύηση, χρησιμοποιώντας πρωτογενή δεδομένα από το Εθνικό Αρχείο Καταγραφής Παιδικών Αιματολογικών Κακοηθειών και Συμπαγών Όγκων (NARECHEM-ST), και διενεργώντας, στη συνέχεια συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας και μετά-ανάλυση.Από την ανάλυση των δεδομένων της ΕΛΣΤΑΤ, η συνολική μέση επίπτωση των θνησιγενών κυήσεων ανήλθε σε 3.9/1,000 γεννήσεις/έτος, ενώ ήταν σημαντικά υψηλότερη μεταξύ των μη-Ελληνίδων μητέρων (5.0/1,000/έτος). Σημαντικοί παράγοντες κινδύνου θνησιγένειας φαίνεται ότι είναι το άρρεν φύλο, οι πολλαπλές κυήσεις, ο πρώτος και ο τέταρτος ή μετέπειτα τόκος σε σχέση με το δεύτερο ή τρίτο, η χαμηλή εκπαίδευση της μητέρας, η κατάσταση της άγαμης μητέρας, καθώς επίσης το μικρό και μεγάλο μέγεθος για την ηλικία κύησης και η προχωρημένη γονική ηλικία. Η περίοδος της οικονομικής κρίσης (2009-2015), επίσης, συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο θνησιγενούς κύησης, ο οποίος ήταν σχεδόν διπλάσιος μεταξύ των μη-Ελληνίδων μητέρων συγκριτικά με την προ-κρίσης περίοδο (2004-2008). Από την ανάλυση της μελέτης ασθενών-μαρτύρων της NARECHEM-ST, διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση της προηγηθείσας γέννησης θνησιγενούς νεογνού με αυξημένο κίνδυνο οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας (ΟΛΛ) σε επόμενη κύηση. Από την άλλη πλευρά, το ιστορικό αυτόματης αποβολής συσχετίστηκε αποκλειστικά με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (ΟΜΛ). Μετά από συστηματική ανασκόπηση >3,500 δημοσιευμένων μελετών και μετά-ανάλυση (32 επιλέξιμες μελέτες), διαπιστώθηκε οριακή συσχέτιση του ιστορικού προηγηθείσας εμβρυϊκής απώλειας με τον κίνδυνο παιδικής οξείας λευχαιμίας. Στις αναλύσεις ανά τύπο εμβρυϊκής απώλειας, το ιστορικό θνησιγενούς κύησης συσχετίστηκε αποκλειστικά με τον κίνδυνο ΟΛΛ, ενώ αξιοσημείωτος ήταν ο διπλάσιος κίνδυνος εμφάνισης ΟΛΛ σε βρέφη των οποίων οι μητέρες ανέφεραν ιστορικό αυτόματης αποβολής.Συμπερασματικά, τα μέτρα λιτότητας και η μη-βέλτιστη διασφάλιση μέτρων προληπτικής φροντίδας κατά τη διάρκεια της οικονομικής κρίσης, φαίνεται ότι σχετίζονται με ανισότητες εις βάρος των ευάλωτων και μειονεκτούντων πληθυσμιακών ομάδων. Η επείγουσα θέσπιση στοχευμένων προληπτικών παρεμβάσεων είναι αναγκαία, ώστε να διασφαλιστεί η βέλτιστη ποιότητα της υγείας του παιδιού και της μητέρας. Εάν επιβεβαιωθούν τα ευρήματα της παρούσας διατριβής από πλευράς παθοφυσιολογικών μηχανισμών, σχετικά με το ρόλο του ιστορικού εμβρυϊκής απώλειας στην παθογένεια της παιδικής λευχαιμίας, θα μεταφέρουν ένα σημαντικό μήνυμα για τη Δημόσια Υγεία, ενώ ταυτόχρονα θα δείχνουν ότι η συχνότητα εμφάνισης της λευχαιμίας μπορεί να μειωθεί με τη στοχευμένη προσπάθεια εξάλειψης των προλήψιμων αιτιών εμβρυϊκής απώλειας, τόσο από τους ίδιους τους γονείς όσο και από τους παρόχους φροντίδας υγείας