Cichutek, Klaus

Jaspers, Ulrike

German

Hochschulschriftenserver - Universität Frankfurt am Main

58 Forschung Frankfurt 1/2013Biomedizinische Arzneimittel»Gentherapie kann mehr  als eine Nischentherapie für  seltene Krankheiten werden«Prof. Dr. Klaus Cichutek, Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts, im Gespräch mit Ulrike Jaspers, Redakteurin  von »Forschung Frankfurt«.?  Jaspers: Beginnen wir mit der aktuellen Diskussion, die vor eini-gen Wochen in England losgetreten wurde: Wie steht es mit Eingriffen in die Keimbahn des Menschen, wenn dadurch familiär vererbte genetische Krankheiten geheilt werden können?Cichutek: Meine Antwort ist ein-deutig: Der Keimbahn-Gentransfer beim Menschen ist gesetzlich ver-boten und daran wird sich auch so bald nichts ändern. Genthera-peutische Verfahren sind aus mei-ner Sicht noch nicht weit genug entwickelt und hinsichtlich ihrer Risiken verstanden, um Spekulati-onen über Keimbahn-Gentransfer anzuheizen – geschweige denn, Keimbahn-Behandlungen des Menschen anzustreben.?  Jaspers: Das Paul-Ehrlich-Institut ist für die Genehmigung klinischer Prüfungen sowie für die Zulassung biologischer Arzneimittel – so auch für die Vektoren, die als Gen-Taxis genutzt werden – zuständig. Wie läuft das in Ihrem Hause ab?Cichutek: Wir begleiten die Arzneimittelentwicklung von der frühen Beratung der Grundlagen-forscher und der Mediziner bis hin zur Genehmigung der klinischen Prüfungen am Patienten, und schließlich bewerten wir biome-dizinische Arzneimittel bei der Zulassung für die gesamte Europäi-sche Union mit. Die Genehmigung klinischer Prüfungen ist einerseits ein strikt vorgeschriebener regula-torischer Prozess, und das ist auch im Hinblick auf die Sicherheit für die Patienten gut so! Unabhängig von den Behörden sind in dieses gesetzlich vorgeschriebene Ver-fahren die Ethik-Kommissionen eingebunden. Andererseits beglei-ten wir diese Entwicklungen auch wissenschaftlich – im Dialog mit den Wissenschaftlern in den For-schungslaboren und Kliniken und mit eigener Forschung. So wir-ken wir mit, ganz neue Wege der Translation zu ebnen.?  Jaspers: Bisher ist in Europa erst ein gentherapeutisches Arzneimittel zugelassen. Wie kommt das?Cichutek: Sie dürfen nicht ver-gessen, dass die beschriebenen Pro-zesse in der Regel mindestens zehn Jahre dauern – von den ersten Laborversuchen über die klinische Testphase bis zur Zulassung. Insbe-sondere bei völlig neuartigen Arz-neimitteln wie den Gentherapeu-tika braucht es Zeit und Geduld, aber auch Geld. Die Gentherapien sind hoch spezialisierte Behand-lungsformen. Das zeigt auch das zugelassene Arzneimittel: Es han-delt sich um Glybera. Mit Glybera werden Patienten behandelt, die an einer bestimmten Variante einer sehr seltenen, familiär übertragba-ren Fettstoffwechselstörung leiden. Diese Erkrankung beruht auf dem Mangel beziehungsweise dem Fehlen eines Enzyms, dass an der Aufnahme und Verarbeitung be-stimmter Lipoproteine beteiligt ist. Dadurch haben die Patienten einen extrem hohen Triglyzeridspiegel, was zu schweren Entzündungen der Bauchspeicheldrüse und Fett-ablagerungen in der Haut führen kann. Um ins Detail zu gehen: Bei Glybera handelt es sich um AAV-Vektoren, die als Gen-Fähren nach einer intramuskulären Injektion das LPL-Gen auf Körperzellen transferieren.Forschung Frankfurt 1/2013 59Biomedizinische Arzneimittel»Gentherapie kann mehr  als eine Nischentherapie für  seltene Krankheiten werden«Jaspers: Scheiden gentherapeutische Arzneimittel für die Behandlung von Volkskrankheiten mithin aus?Cichutek: Nein, im Gegenteil: Zurzeit beﬁnden sich etwa 100 Gentherapeutika in der EU in der klinischen Prüfung. Anwen-dungsgebiete sind die Onkologie, angeborenen Immunschwäche-Krankheiten wie die Chronische Granulomatose, Augenleiden wie die angeborene Lebersche konge-nitale Amaurose, die zur Erblin-dung führt, und neurologische Krankheiten wie Parkinson oder kardiovaskuläre Krankheiten. Wir werden im Rahmen von klinischen Prüfungen noch viel über Nutzen und Risiken dieser Anwendungen lernen müssen. Von einer baldigen Zulassung und Marktreife können wir noch nicht ausgehen. Aber eines ist klar: Gentherapie kann deutlich mehr als eine Nischen-therapie für seltene Krankheiten werden. ?  Jaspers: »Das Labor ist keine Bör-se« so der Titel eines FAZ-Artikels von Joachim Müller-Jung vom 7. Novem-ber 2012. Danach hat es erst eine Zulassung für Gentransfer-Arzneimit-tel in Europa in 20 Jahren gegeben. Ein Vorstandsmitglied der Deutschen Gesellschaft für Regenerative Medizin äußerte, die Hürden für die Zulas-sung dürften nicht so hoch gesteckt werden wie für Arzneimittelherstellun-gen, die mit ihren großen klinischen Prüfungen schnell ein paar Millionen verschlingen. Wie beurteilen Sie das? Werden präklinische Forscher und Mediziner durch diese strengen Ver-fahren und den hohen Aufwand im Vorfeld eher abgeschreckt? Cichutek: Wir können nicht so ohne Weiteres auf die verständli-chen Wünsche der Forscher und Mediziner nach weniger Vor-schriften im Bereich klinischer Prüfungen eingehen; die beste-henden Vorschriften zum Schutz der Patienten sind bindend. Aber ich bin gleichzeitig der Auffassung: Wir haben die richtige Balance gefunden zwischen Einhaltung der Vorschriften und Hilfe für die Antragsteller bei der Beantragung der Genehmigung einer klinischen Prüfung; das Paul-Ehrlich-Institut ist ein Bundesinstitut, das auf-grund seiner Erfahrung durch die gute Beratung der Anwender sehr zum Gelingen ihrer Vorhaben bei-tragen kann. Es hat im akademischen Bereich seit Jahren Bemühungen gegeben, bei der Arzneimittelentwicklung die Anforderungen der üblichen Standards wie »Gute Herstellungs-praxis« oder »Gute klinischer Pra-xis« zu reduzieren. Allerdings ist es nie gelungen, hier Anforderungen zu formulieren, die die von den Forschern wahrgenommenen Hür-den mindern und gleichzeitig den Schutz der Patienten gewährleis-ten. Insofern sind wir da in einer ständigen Diskussion. Mein Vor-schlag ist: Früh die Beratung beim Paul-Ehrlich-Institut suchen, dann werden aus Hürden klar deﬁnierte Wege, wie man zu einer klinischen Prüfung und später zur Zulassung kommen kann.?  Jaspers: Wie lange dauert es denn, bis Wissenschaftler vom Paul-Ehrlich-Institut Nachricht bekommen, ob sie mit ihrer klinischen Prüfung an Pati-enten beginnen können oder ob ein Arzneimittel zugelassen wird?Cichutek: Die Verfahren sind, wenn kein externes Gremium be-fasst werden muss, bei Genthera-peutika klar auf 90 Tage begrenzt. Wobei die Zeit, in der Antrags-steller Fragen des Paul-Ehrlich-Instituts zur vorgelegten klinischen Prüfung beantworten, nicht ein-60 Forschung Frankfurt 1/2013Biomedizinische ArzneimittelProf. Dr. Klaus Cichutek, 57, ist seit Dezember 2009 Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts in Langen. Der Wis-senschaftler ist außerplanmäßiger Professor für Biochemie an der Goe-the-Universität. Auch 20 Prozent der wissenschaftlichen Mitarbeiter sind in Forschung und Lehre aktiv. Zurzeit engagiert sich das Paul-Ehrlich-Insti-tut in der Ausbildung der Biochemie- und Biologiestudenten, ist bei den Gesundheitsforschungszentren Infektiologie und Krebsfor-schung dabei und trägt sein Know-how zu LOEWE-Zentren in Hessen bei. Cichutek selbst ist hier häuﬁg engagiert. Cichutek, der in Münster Biochemie studierte, kam nach 3,5-jährigem, von der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördertem Forschungsaufenthalt an der University of Ca-lifornia in Berkeley Ende 1988 an das Paul-Ehrlich-Institut. Dort war er zunächst Leiter der Forschungsgruppe »Moleku-larbiologie« und leitete von 1992 bis 2009 die Abteilung »Medizinische Biotechnologie«. Bevor er Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts wurde, war Cichutek schon acht Jahre Vize-präsident dieses Bundesinstituts. Seine Forschungsschwer-punkte sind biomedizinische Arzneimittel, Gentherapie (zum Beispiel: virale Vektoren, Stammzellgentransfer), Retroviro-Zur Personlogie mit dem Schwerpunkt der HIV/SIV-Immunpathogenese und AIDS.Cichutek hat in zahlreichen Gremien mitgearbeitet, in de-nen es auch um gentherapeutische Arzneimittel geht: So war er von 2000 bis 2010 Vorsitzender der »Kommission Somati-sche Gentherapie« des Wissenschaftlichen Beirates der Bun-desärztekammer. Von 2003 bis 2010 war er Vorsitzender der »Gene Therapy Working Party« (GTWP) des CHMP der »Eu-ropean Medicines Agency« (EMA). Von 2004 bis 2010 war er Ko-Vorsitzender der »ICH Gene Therapy Discussion Group« (»International Conference on Harmonisation of Pharmaceu-tical Requirements«). Als Mitglied im Vorstand der »Euro-pean Society of Gene and Cell Therapy« (ESGCT) war er von 2005 bis 2010 tätig. Darüber hinaus ist er Mitglied in einer Reihe von Herausgeberbeiräten wissenschaftlicher Zeitschrif-ten wie dem »Journal of Gene Medicine«. Cichutek fungiert auch als Gutachter bei der Evaluation von Forschungsan-trägen für das Bundesministerium für Bildung und Wissen-schaft (BMBF), die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) und die Europäische Kommission. Er ist neuerdings Mitglied des »Expert Committee for Biological Standardisation« der WHO, der Gruppe der Leiter der europäischen (»Heads of Medicines Agencies«; HMA) und der global interagierenden Arzneimittelagenturen und Alternate-Mitglied des Manage-ment Boards der Europäischen Arzneimittelagentur EMA.klaus.cichutek@pei.degerechnet wird. Diese zeitliche Begrenzung ist für alle Beteiligten sehr vernünftig. Das Paul-Ehrlich-Institut ist bestrebt, eher mit Auﬂagen als mit Ablehnungen zu arbeiten, um auch auf diesem Weg Verbesserungen bei der Gestaltung der klinischen Prüfungen einzu-führen.?  Jaspers: Die Pharmaindustrie hält sich bei der Entwicklung genthera-peutischer Arzneimittel sehr zurück. Sehen Sie eine Chance, dass aus den »Prototypen«, die von unabhängigen Forschern entwickelt werden, bald marktfähige, für die Pharmaindustrie gewinnbringende Anwendungen wer-den können?Cichutek: Wir brauchen erst ein-mal viele akademische Forschungs-gruppen, die sich bis zur ersten Sicherheitsprüfung, der Phase I der klinischen Prüfung, engagieren. Dazu gehören neben den Univer-sitäten einige wenige Non-Proﬁt-Organisationen, insbesondere in Frankreich und Italien, sowie eine Reihe spezialisierter Biotech-Unternehmen. Neuerdings wurde bekannt, dass sich auch größere pharmazeutische Unternehmen in Italien auf dem Gebiet der Genthe-rapie ﬁnanziell engagieren wollen beziehungsweise engagiert haben. Das heißt: Die Gentherapie ist sa-lonfähig geworden. Die etablierte pharmazeutische Industrie be-merkt, dass man in diesem Bereich investieren sollte; Businessmodelle für kleinere Unternehmen entste-hen ebenfalls und müssen sich in den nächsten Jahren bewähren. Insgesamt sind jedoch die Ent-wicklungsbemühungen aufgrund fehlender Forschungsmittel und fehlender Venture Capitals in den vergangenen Jahren eher rückläu-ﬁg gewesen. Im akademischen For-schungs- und Entwicklungsbereich gehört das LOEWE-Zentrum für Zell- und Gentherapie in Frankfurt zu den positiven Ausnahmen.?  Jaspers: Machen uns China und die Philippinen, wo bereits 2003 und 2005 die ersten Gentherapie-Arznei-mittel auf den Markt gekommen sind, vor, wie es schneller anlaufen könnte? Oder liegt es schlicht an niedrigeren Sicherheitsstandards in diesen asiati-schen Ländern?Cichutek: Zwischen diesen asia-tischen Ländern und den Ländern der EU gibt es noch unterschied-liche Standards. In China ist bei-spielsweise die Schwelle zur Zulas-sung niedriger, Nebenwirkungen Forschung Frankfurt 1/2013 61Biomedizinische Arzneimittelwerden insbesondere nach erfolgter Zulassung bewertet, und vielleicht spielt auch der Nachweis der ge-nauen Wirksamkeit bei der Zulas-sung nicht so eine Rolle wie in der EU. Wir sind darüber mit unseren chinesischen Kollegen im Dialog, sowohl auf der Forschungsebene als auch bei der Diskussion über Zulassungen durch die Behörden. Das erklärte Ziel der Europäer ist es, langfristig globale Standards für die Arzneimittelbewertung festzu-legen. Dafür steht auch die Europä-ische Arzneimittelagentur EMA.?  Jaspers: Das Paul-Ehrlich-Institut gehört zu den Partnern des LOEWE-Zentrums. Beteiligen Sie sich auch an der Grundlagenforschung? Wo sind die Berührungspunkte mit den Wis-senschaftlern der Goethe-Universität?Cichutek: Diese Forschungs-kooperation passt gut in das Kon-zept des Paul-Ehrlich-Instituts: Wir kombinieren unsere regulatorische Arbeit im Arzneimittelbereich mit Forschung. Das tun wir aus zwei Gründen: Natürlich um zur Grund-lagenforschung und zur Entwick-lung neuer Therapie- und Präven-tionsstrategien beizutragen, aber auch, um Arzneimittel besser zu verstehen und damit sachgerecht regulieren zu können. So wissen wir aus eigener Anschauung ge-nauer Bescheid über mögliche Risiken, aber auch Wirkungswei-sen. Wir bleiben dabei immer im Bereich der Grundlagenforschung und tragen nicht zur Entwicklung konkreter, einzelner Arzneimittel bei – unsere Unabhängigkeit muss streng gewahrt werden. Im Rah-men des LOEWE-Zentrums für Zell- und Gentherapie erforscht das Paul-Ehrlich-Institut beispielsweise an nichtklinischen Modellen die Wirkungsweise und Sicherheit on-kolytischer Viren, die Tumorzellen abtöten können.?  Jaspers: Sie haben einen hervorra-genden Überblick über die nationale und internationale Forschung auf dem Gebiet der Gen- und Stammzellthera-pie – wo platzieren Sie das LOEWE-Zentrum in diesem Feld?Cichutek: Was hier in den ver-gangenen Jahren in Verbindung von Goethe-Universität, Georg-Speyer-Haus, Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung, Das Paul-Ehrlich-Institut ist als Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel zuständig. Einen breiten Raum nehmen unterschiedliche, im deutschen und europäischen Arzneimittelrecht festgelegte Aufgaben ein. Dazu gehören die Ge-nehmigung klinischer Prüfungen, die Zulassung und regulatorische Bewertung der biomedizinischen Arzneimittel. Unverzichtbare Basis für die Erfüllung dieser Aufgaben ist die in-stitutseigene experimentelle Forschung auf dem Gebiet der Biome-dizin. Sie ist auch Voraussetzung dafür, dass Beratungsfunktionen im nationalen Umfeld für Bundesregierung und Länder sowie im internationalen Umfeld für Weltgesundheitsorganisation, Europä-ische Arzneimittelbehörde, Europäische Kommission, Europarat und andere verantwortlich und fachkundig durchgeführt werden können.Seit seiner Gründung vor mehr als hundert Jahren konzentriert sich das Paul-Ehrlich-Institut auf biomedizinische Arzneimittel: Impfstoffe für Mensch und Tier, Antikörper enthaltende Arzneimit-tel, Allergene für Therapie und Diagnostik, Sera und Antikörper, Blut und Blutprodukte, Gewebezubereitungen sowie Arzneimittel für Gentherapie, somatische Zelltherapie, Tissue Engineering und xenogene Zelltherapie.Die genehmigungs- und zulassungsbezogenen Aktivitäten, aber auch die Erfassung und Bewertung von unerwünschten Wirkungen haben zum Ziel, Arzneimittel mit positivem Nutzen-Risiko-Verhält-nis der Bevölkerung zugänglich zu machen. Einen wesentlichen Beitrag zur Sicherheit biomedizinischer Arzneimittel liefert die vom Hersteller unabhängige staatliche experimentelle Chargenprüfung am Paul-Ehrlich-Institut. Das am Paul-Ehrlich-Institut angesiedelte, fachaufsichtlich unabhängige Prüﬂabor für In-vitro-Diagnostika, die zur Sicherheit von Gewebezubereitungen, Blut und Blutprodukten eingesetzt werden, arbeitet im Rahmen der In-vitro-Diagnostika-Gesetzgebung als Kontraktlabor für benannte Stellen.Das Paul-Ehrlich-InstitutBlutspendedienst und Paul-Ehr-lich-Institut entstanden ist, kann sich als Kompetenzzentrum sehen lassen. Andere in Deutschland beneiden uns darum, wie sich die unterschiedlichen Forschungsan-sätze und die klinische Umsetzung komplementieren. Das ist interna-tional sichtbar und sehr anerkannt. So hat das LOEWE-Zentrum beispielsweise im Bereich der mo-nogenetischen Erbkrankheiten international deutlich erkennbare Beiträge geliefert.  u

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