Nach vier Jahren intensiver Forschung hat die Gruppe von Dr. Mika Ruonala die molekularen Auswirkungen eines seltenen Gendefekts soweit aufgeklärt, dass ein umfangreiches Screening nach geeigneten Medikamenten beginnen kann. Zusammen mit der Harvard Medical School in Boston, USA, sucht er unter den bereits zugelassenen Wirkstoffen nach einer Therapie für eine bislang unheilbare Krankheit

Hardy, Anne

German

Hochschulschriftenserver - Universität Frankfurt am Main

Forschung Frankfurt 2/2011 4Kompakt Kompaktkomplexe Netzwerk der Proteine in der Zelle hat«, erklärt Dr. Mika Ruonala vom Center for Membra-ne Proteomics der Goethe-Universi-tät seinen Forschungsansatz. »Ein Wirkstoff, der an einer Stelle ein Problem behebt, kann im Netzwerk an anderen Stellen unerwünschte Nebenwirkungen haben. Deshalb ist es wichtig, die Auswirkungen einer Medikation an so vielen Angriffs-punkten wie möglich zu überprü-fen.« Möglich ist das mithilfe der Multi-Epitop-Ligand-Kartograﬁe (MELK), einer innovativen Mikros-kopietechnik, die es erlaubt, drei-dimensionale »Momentaufnahmen« von der Anordnung dutzender Pro-teine in der Zelle zu machen. »In-zwischen wissen wir beispielswei-se, dass Proteine, die sich in einer gesunden Nervenzelle niemals tref-fen würden, bei der JNCL Kontakt haben, aber auch, dass Kontakte krankheitsbedingt verloren gehen«, so Anton Petcherski. Während sei-ner Diplomarbeit in der Arbeits-gruppe von Dr. Ruonala verwendete er MELK und fand mehrere Auffäl-ligkeiten in der Proteinkonstellati-on von Zellen aus dem Gehirn von Mäusen mit JNCL. Im Folgenden arbeitete er die besonders signiﬁ-kanten Abweichungen heraus. Diese Abweichungen, auch »Biomarker« genannt, dienen nun als Grundlage für das Screening.An der Harvard Medical School in Boston erforscht eine Arbeits-gruppe seit mehreren Jahren die NCL. Sie hat auch bereits ein Hoffnung für Kindermit seltenem GendefektGoethe-Uni und Harvard Medical School beginnen Screening für Wirkstoffe zur Behandlung der juvenilen NCLDas erste Symptom tritt etwa zur Zeit der Einschulung auf: eine Seh-schwäche, die innerhalb von zwei bis drei Jahren zur vollständigen Er-blindung führt. Aufgrund einer fort-schreitenden Zerstörung der Gehirn-zellen kommt es im weiteren Verlauf zu Halluzinationen, epileptischen Anfällen, Demenz und schließlich zum Versagen sämtlicher motori-scher Fähigkeiten. In diesem letzten Stadium müssen die bewegungsun-fähigen Patienten künstlich beat-met werden. Die an Juveniler Neu-ronaler Ceroid-Lipofuszinose (JNCL) Erkrankten sterben im zweiten bis dritten Lebensjahrzehnt.»Die Voraussetzung für eine großﬂächige Suche nach Wirkstof-fen ist, dass man versteht, welche Auswirkung der Gendefekt auf das Mithilfe einer innovativen Mikroskopietechnik gelingt es, Proteine in der Zelle durch sequenzielle Färbung sichtbar zu machen. Im Vergleich zu den gesunden Zellen des Wildtyps (oben) wirken die Zellen von JNCL-kranken Mäusen (unten) kleiner, und die Verteilung der Proteine erscheint »unordentlich«. Strukturen sind teils verloren gegangen, teils wirken sie krankhaft aufgebläht, wie an den grün gefärbten Struk-turen zu sehen. Während die Zellen des Wildtyps eine regelmäßige Färbung aufwei-sen, sind in den Mutanten große runde Einlagerungen zu sehen.Hochdurchsatz-Screening für Wirk-stoffe zur Behandlung der Krank-heit gemacht – allerdings waren damals nur wenige Biomarker be-kannt. »Da es bei der JNCL viele Anomalien im Zusammenspiel der Proteine gibt, muss sich das Krank-heitsbild nicht bessern, wenn es uns gelingt, an einer Stelle korrigie-rend einzugreifen«, so Ruonala. »Es ist auch eine Frage der Hierarchie im Protein-Netzwerk. Einige Prote-ine sind wichtiger für den Zusam-menhalt des gesamten Netzwerks als andere.«Nun werden die beiden Arbeits-gruppen ihre Kräfte bündeln: Als Bestandteil seiner Doktorarbeit geht Anton Petcherski für ein Jahr nach Boston, um in den dortigen Samm-lungen von Wirkstoffen nach ei-nem geeigneten Medikament für die JNCL zu suchen. Die Forscher be-schränken ihre Suche auf bereits zugelassene Medikamente, weil dies die Zeit bis zur klinischen Ver-suchsphase erheblich abkürzt. Ei-nen Wirkstoff, der den Krankheits-fortschritt bei Mäusen aufhält, hat die Frankfurter Gruppe bereits im eigenen Labor gefunden. Dieser Wirkstoff wird seit Langem bei der Behandlung anderer Krankheiten verwendet, darf aber erst genannt werden, wenn die zugehörige Publi-kation veröffentlicht ist. Dr.Ruo-nala verrät nur, dass demnächst klinische Studien im Ausland be-ginnen.Seit 2004 wird die Arbeit von Dr.Ruonala von der (privaten) ﬁn-nischen NCL-Stiftung (Foundation for JNCL Research) gefördert. Der Forschungsaufenthalt von Anton Petcherski an der Harvard Medical School wird durch die Förderung der R+W Stiftung ermöglicht, die dank der deutschen NCL-Stiftung Nach vier Jahren intensiver Forschung hat die Gruppe von Dr. Mika Ru-onala die molekularen Auswirkungen eines seltenen Gendefekts soweit aufgeklärt, dass ein umfangreiches Screening nach geeigneten Medika-menten beginnen kann. Zusammen mit der Harvard Medical School in Boston, USA, sucht er unter den bereits zugelassenen Wirkstoffen nach einer Therapie für eine bislang unheilbare Krankheit. Forschung Frankfurt 2/2011 5KompaktNeuer Signalweg des Immunsystems aufgeklärtForschungsergebnisse werfen Licht auf chronische DermatitisUbiquitin ist ein in der Zelle allge-genwärtiges Signalmolekül, das die Gruppe von Prof. Ivan Dikic am Ins-titut für Biochemie II schon seit vie-len Jahren erforscht. In der Fach-zeitschrift »Nature« berichteten die Forscher unlängst über eine weite-re Funktion dieses vielseitigen Mo-leküls.Bei der neu entdeckten Ubiqu-itin-Kette sind die Proteine so an-geordnet, dass Kopf und Schwanz benachbarter Ubiquitin-Molekü-le verbunden sind. Wie die Forscher zeigen konnten, sind diese Ketten an einer Signalkaskade beteiligt, die durch Zytokin-Rezeptoren in der Zellmembran ausgelöst wird. Zytoki-ne sind wichtige Signalmoleküle im Körper, die unter anderem die Im-munantwort regulieren – zu ihnen gehört beispielsweise der Tumorne-krosefaktor Alpha. Er wird haupt-sächlich von den Fresszellen (Mak-rophagen) ausgeschüttet und ist an lokalen und systemischen Entzün-dungen beteiligt.Wenn ein Zytokin an Rezepto-ren auf der Zelloberﬂäche ankop-pelt, setzt es damit in vielen Zell-typen eine Signalkaskade in Gang, die sich bis zum Zellkern fortsetzt. Am Anfang dieser Kaskade, die zu einer Immunantwort führt, steht der lineare Ubiquitin-Ligase-Kom-plex (LUBAC). Dieses Enzym ver-knüpft Ubiquitin zu linearen Ket-ten mit Kopf-Schwanz-Anordnung. Außerdem aktiviert es Transkrip-tionsfaktoren des Nuklear-Faktors kappaB (NF-kappaB), der wieder-um die Expression wichtiger Gene Einen neuen molekularen Signalweg, der an der Steuerung der Immun-antwort und an Entzündungen beteiligt ist, hat ein internationales Team von Wissenschaftlern unter Federführung der Goethe-Universität ent-deckt. Durch einen interdisziplinären Zugang konnten die Forscher bio-chemische, strukturelle und genetische Beweise für die bedeutende Rol-le eines neuen Typs von Ubiquitin-Ketten finden.der Immunantwort koordiniert, ein-schließlich der Produktion von An-tikörpern. Doch wie die Moleküle dieser Kaskade im Detail funktio-nieren, welche Strukturen anein-ander binden, ist noch Gegenstand der Forschung. Das internationale Forscherteam unter der Leitung von Dikic hat einen weiteren Baustein dieses Puzzles gefunden: Sharpin, eine Proteinsequenz, die schon seit einigen Jahren als Ubiquitin-bin-dende Domäne bekannt war und selbst Ubiquitin-ähnliche Eigen-schaften hat, stellt offenbar eine Schlüsselkomponente des linearen Ubiquitin-Ligase Komplexes dar.Wie die Forscher im Tierexperi-ment zeigen konnten, leiden Mäu-se, denen Sharpin fehlt, an schwe-ren Entzündungen in mehreren Organen und insbesondere der Haut (chronisch proliferative Dermatitis). Offenbar führt das Fehlen von Shar-pin zum Absterben der hornbilden-den Zellen in der Epidermis (Ke-ratinozyten) und infolgedessen zu sekundären Entzündungen der Haut mit den charakteristischen Symp-tomen der chronisch proliferativen Dermatitis. Zwei weitere Berichte in der gleichen Ausgabe von »Nature« von Kazu Iwai von der Universität Osaka und Henning Walczak vom Imperial College in London bestäti-gen diese Ergebnisse.Daraus ergeben sich auch neue Überlegungen zur Entstehung der chronisch proliferativen Dermatitisbei Menschen. Ebenso lassen sich neue therapeutische Interventions-möglichkeiten in den TNF-alpha Si- gnalweg ableiten. Eine mögliche Ur- sache der chronisch proliferativen Dermatitis könnte darüber hinaus eine Mutation in der Schlüssel    re-gion des linearen Ubiquitin-Ligase-Komplexes sein. »Es würde sich an-bieten, bei Kranken, die an einer chronisch proliferativen Dermatitis mit unklarer Ursache leiden, gezielt nach einem Gendefekt in LUBAC zu suchen«, empﬁehlt Dikic.     XDr. Anne HardyTNF-αUbHOIL-1L TRADDTNFRTRAF2/5cIAP1/2RIPHOIPSHARPINNEMONEMOIKKαIKKαIKKβIKKβHemmung der ApoptoseNF-κBAktivierungLiteraturIkeda et al: SHARPIN forms a linear ubi-quitin ligase complex regulating NF-kappaB activity and apoptosis, Nature, Bd. 471, S.637–641 (31. März 2011); doi:10.1038/nature09814.SHARPIN ist ein neuer und entscheidender Entzündungs-mediator. Das Protein bildet einen Komplex mit dem entzün-dungsfördernden Zytokin TNF (Tumor-Nekrose-Faktor) und modiﬁziert das weiter unten in der Signalkaskade auftretende Molekül NEMO, indem dieses mit linearen Ubiquitin-Ketten verknüpft wird. Durch diesen Wirkmechanismus ist SHARPIN ein unverzichtbarer Mediator der TNF-Signalkaskade, welche die Transkription von NF-kappaB aktiviert und den program-mierten Zelltod durch Apoptose verhindert.für das Projekt gewonnen werden konnte. Die R+W Antriebselemente GmbH aus Klingenberg in der Nähe von Frankfurt ist Hersteller von Kupplungen für Servo- und Schritt-motoren. Die Erlöse der R+W Stif-tung ﬂießen in Hilfsprojekte für Kinder und unterstützen die For-schung an Hochschulen in Deutsch-land. Die gemeinnützige Stiftung National Contest for Life (NCL-Stiftung) wurde 2002 von Dr.Frank Husemann gegründet, dessen Sohn von NCL betroffen ist. Da mit der Erforschung der seltenen Krankheit kein Gewinn erwirtschaftet werden kann und die Pharmaindustrie des-halb nicht investiert, mobilisiert die NCL-Stiftung Forschungsgelder, leistet gezielte Öffentlichkeits- und Aufklärungsarbeit und bildet ein Netzwerk zur Koordination der Wis-senschaftler und Mediziner.  X Dr. Anne Hardy

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