Raab, Sabine

German

Hochschulschriftenserver - Universität Frankfurt am Main

Gefäße versorgen den Organis-mus mit Sauerstoff und Nähr-stoffen . Der Großteil der Gefäßeentsteht während der Ontogenese(Entwicklung des Lebewesens vonder befruchteten Eizelle bis zur Ge-schlechtsreife) und ermöglicht so-mit das Wachstum von Organenwie dem Gehirn. Im erwachsenenOrganismus ist das bestehendeBlutgefäßsystem für die Versorgungdes Körpers ausreichend; es werdennahezu keine neuen Gefäße mehrgebildet. Bei Erkrankungen, wiedem Schlaganfall, tritt allerdings ei-ne Mangelsituation auf: Das Ge-hirngewebe ist sauerstoffunterver-sorgt, wodurch die Bildung neuerBlutgefäße stimuliert wird. Interes-santerweise sind die Mechanismender Blutgefäßentwicklung währendder Ontogenese und bei Erkran-kungen ähnlich. Dies ermöglichtein neues Verständnis von Krank-■ 1heiten wie Krebs oder Schlaganfallund den ihnen zugrunde liegendenProzessen. Gefäßbildung währendder OntogeneseDas erste Organ, das sich währendder Embryonalentwicklung von Wir-beltieren bildet, ist das Blutgefäßsys-tem. Es versorgt den sich entwickeln-den Embryo mit Sauerstoff undNährstoffen und schafft damit dieVoraussetzung für seine weitere Ent-wicklung. Die Bildung des Blutge-fäßsystems wird durch den koordi-nierten Ablauf zweier Prozesse er-zielt, Vaskulogenese und Angiogene-se. Bei der Vaskulogenese kommt eszur Ausbildung von Blutgefäßen ausendothelialen Vorläuferzellen, denAngioblasten. Aus diesem primitivenGefäßsystem entstehen in einemzweiten Schritt neue Blutgefäße, wasals Angiogenese bezeichnet wird /1/. Die Vaskularisierung (Gefäßbil-dung) des zentralen Nervensystems(ZNS) beginnt mit der Einwande-rung von Angioblasten in die Kopf-region. Diese entwickeln sich dortzu Endothelzellen (Zellen, die dasGefäßinnere auskleiden) und bil-den den perineuralen vaskulärenPlexus (PVP), ein Gefäßnetz, dasdas zentrale Nervensystem umgibt.Aus dem PVP entwickeln sich spä-ter die Arterien und Venen derHirnhäute. Die Vaskularisierung desInneren des ZNS erfolgt durch An-giogenese . Dabei sprossen Gefäßevom PVP aus, wachsen in Richtungder Gehirnventrikel (mit Liquor ge-füllte Gehirnkammern) in das Ge-hirninnere ein und verzweigen sichdort. Die Bildung dieser Gefäße wirddurch eine verstärkte Zellteilungder Endothelzellen ermöglicht. Ander Spitze der einwachsenden Gefä-ße befinden sich spezialisierte En-dothelzellen mit langen Fortsätzen,die sich in Wachstumsrichtung er-strecken /2/. Diese Endothelzellenteilen sich nicht und sind vermut-lich für das gerichtete Gefäßwachs-tum von Bedeutung. Im Verlauf derEntwicklung reifen die Gefäße, in-dem sie eine Basalmembran bilden,die sie umhüllt. Zusätzlich werdenMesenchymzellen rekrutiert, diesich an den Kapillaren zu Perizytenentwickeln und für die Gefäßstabili-tät wichtig sind. Die Endothelzellenreifer Gehirngefäße haben besonde-re Eigenschaften und bilden dieBlut-Hirn-Schranke aus, die denunkontrollierten Austausch vonMolekülen zwischen Blut und Ge-hirn verhindern /3/.Molekulare Mechanismen der Gehirnangiogenese Verschiedene Wachstumsfaktorensind für die Gefäßentwicklung so-wohl im gesunden als auch im er-krankten Gehirn von Bedeutung.Der Wachstumsfaktor VEGF (vascu-lar endothelial growth factor,VEGF-A) ist ein angiogener Faktorund stimuliert die Teilung von En-dothelzellen. VEGF vermittelt seineWirkung durch Bindung an speziel-le Rezeptoren (VEGFR-1, VEGFR-2sowie Neuropilin). Das VEGF/VEGF-Rezeptor-System ist nicht■ 2Forschung aktuell66 Forschung Frankfurt 1/2005Motor für Wachstum und EntwicklungWie sich Blutgefäße im Gehirn bildenGefäße versor-gen den Organis-mus mit Sauer-stoff und Nähr-stoffen. Der Groß-teil der Gefäßeentsteht währendder Ontogenese(Entwicklung desLebewesens vonder befruchtetenEizelle bis zur Ge-schlechtsreife)und ermöglichtsomit das Wachs-tum von Organenwie dem Gehirn.Die Abbildungzeigt das Blutge-fäßsystem einesfrühen menschli-chen Fetus.■ 1nur für die Entstehung des frühenGefäßsystems von essenzieller Be-deutung, sondern auch für dieVaskularisierung der Organe imVerlauf der weiteren Entwicklung.Während der Gehirnangiogenesewird VEGF im Inneren des Gehirns,der ventrikulären Schicht, gebildetund ausgeschüttet. Dadurch bautsich ein VEGF-Gradient vom Ge-hirninneren (ventrikelnah) nachaußen in Richtung des PVP auf. DieGefäße des PVP sowie die einspros-senden Gehirngefäße tragen dieVEGF-Rezeptoren und können da-her auf den VEGF-Gradienten rea-gieren. Unsere eigenen Studien an Mäu-sen, in deren Gehirn VEGF spezi-fisch während der Embryonalent-wicklung inaktiviert wurde, ergaben,dass VEGF für die Gehirnangioge-nese von entscheidender Bedeu-tung ist. Sowohl das Einsprossender Gefäße als auch deren gerichte-tes, radiales Wachstum ist bei die-sen Mäusen gestört . Interessan-terweise haben die betroffenen Tiereein stark verkleinertes, geschädigtesGehirn sowie einen verkleinertenSchädel (Mikrozephalie) . Diesverdeutlicht, dass die Blutgefäßbil-dung für die normale Entwicklungdes Gehirns und des Schädels unab-dingbar ist. Aufgrund der starkenGehirnschäden sind die neugebore-nen, VEGF-defizienten Mäuse nichtin der Lage, bei der Mutter zu trin-ken, und sterben kurz nach der Ge-burt /4/.Auch im weiteren Verlauf derGehirnangiogenese werden VEGFim Gehirn und die VEGF-Rezep-toren auf den Gehirngefäßen gebil-det /5/. Daher scheint VEGF nichtnur im Anfangsstadium, sondernfür die gesamte Gehirnangiogenesevon Bedeutung zu sein. Erst zumEnde dieses Entwicklungsvorgangssinkt die endotheliale VEGF-Rezep-tor-Synthese, bis sie im adulten(ausgewachsenen) Gehirn kaumnoch nachweisbar ist, wohingegenVEGF in geringem Maße dauerhaftgebildet wird. Somit gibt es einendirekten Bezug zwischen der VEGF/VEGF-Rezeptorexpression, dem■ 3b■ 3dVerlauf der Gehirnangiogenese undder Entwicklung des Gehirns.Neben dem VEGF/VEGF-Rezep-tor-System spielen weitere Wachs-tumsfaktoren und deren Rezeptorensowie eine Reihe anderer Proteineeine Rolle in der Entwicklung undMorphogenese von Blutgefäßen.Dazu zählen zum Beispiel die Rezep-toren Tie-1 und Tie-2 sowie die Tie-2-Liganden Angiopoietin 1 und 2(Ang-1 und Ang-2). Auch Ang-1und Ang-2 sind angiogene Faktoren,die das Aussprossen von Gefäßenstimulieren, zudem aber auch in derUmgestaltung von Gefäßen und inder Rekrutierung von Perizytenwichtig sind. Auch der Wachstums-faktor PDGF-B (Platelet-derivedgrowth factor B) und sein Rezeptor(PDGFR) sind für die Rekrutierungvon Perizyten im Verlauf der Ge-hirnangiogenese von Bedeutung.Matrixmetalloproteinasen degradie-ren die Basallamina, die die Gefäßeumgibt und ermöglichen dadurch,dass sich die stimulierten Endothel-zellen in Richtung des angiogenenStimulus orientieren können. Endo-Forschung aktuell67 Forschung Frankfurt 1/2005Initiale Abläufe bei der GehirnangiogeneseVEGF Ang-1 Tie-2 PDGFR PDGF-B VEGFRVEGF Gradient213654EndothelzellenPerizyten PerizytenVorläuferMesenchymaleZelleVentrikuläre Schichta)c)b)d)Bedeutung von VEGF für die GehirnangiogeneseGSS1 Angiogene Faktoren (zum BeispielVEGF) binden an Endothelzellen desPVP und aktivieren Signaltransdukti-onswege. 2 Im folgenden werden Matrixmetallo-proteinasen aktiviert, die die Basal-lamina und die Extrazelluläre Matrixabbauen. Dies ermöglicht den Endo-thelzellen aus dem bestehenden Ge-fäßverband zu wandern. 3 Die Expression von Adhäsionsmolekü-len ermöglicht den Endothelzellen dieAnheftung an die Extrazelluläre Ma-trix und die Migration. 4 An der Spitze der einwachsenden Ka-pillare befindet sich eine spezialisierteEndothelzelle mit Fortsätzen. Sie ver-mittelt Informationen über die Wachs-tumsrichtung der Kapillare. 5 Ang-1 bindet an den endothelial ge-bildeten Tie-2 Rezeptor und kann da-durch die Aussprossung von Gefäßen,die Rekrutierung von Perizytenund/oder Stabilisierung der Gefäßestimulieren. 6 Endothelzellen sezernieren PDGF-B,ein chemotaktischer Faktor für Perizy-ten-Vorläuferzellen. Diese assoziierenmit Endothelzellen und differenzierenzu Perizyten ■ 2Neugeborene Kontrollmaus (a) und neugeborene Maus, inderen Gehirn während der Entwicklung kein VEGF gebildetwird (b). Diese Mäuse weisen eine Mikrozephalie auf. Wäh-rend das Gehirn der Kontrollmaus normal vaskularisiert ist (c)– die Pfeile deuten auf die angefärbten Gefäße –, ist das Ge-hirn der VEGF-defizienten Mäuse nicht vaskularisiert (d). Diegestrichelte Linie zeigt den Übergang vom Gehirn (G) zumSchädel (S) (modifiziert nach /4/).■ 3Die AutorinDr. Sabine Raab hat nach ihrem Biologiestudium an der Justus-Liebig-UniversitätGießen am Max-Planck-Institut für physiologische und klinische Forschung in BadNauheim in der Abteilung Molekulare Zellbiologie bei Prof.Dr. Werner Risau undDr.Georg Breier zum Thema »Angiogenese im Zentralen Nervensystem« promoviert.Seit 2002 ist sie wissenschaftliche Mitarbeiterin im Edinger-Institut an der JohannWolfgang Goethe-Universität Frankfurt.theliale Adhäsionsmoleküle ermögli-chen den Endothelzellen einspros-sender Gefäße den Kontakt mit derExtrazellulärmatrix und den inter-zellulären Kontakt im sich bildendenGefäß /6/. Krank oder gesund: Gefäßentwicklung im adulten GehirnIm adulten Gehirn findet, mit we-nigen Ausnahmen, keine Gefäß-neubildung mehr statt. ObwohlVEGF noch in geringem Maß gebil-det wird, kann es seine angiogeneWirkung nicht vermitteln, da dieGefäße keine entsprechendenRezeptoren haben. Bei einigen Er-krankungen des ZNS wie zum Bei-spiel Schlaganfall oder Gehirntu-moren werden VEGF und seineRezeptoren jedoch verstärkt im Ge-hirn gebildet. Die erhöhte VEGF/VEGF-Rezeptor-Bildung wird dabeidurch die Unterversorgung mitSauerstoff (Hypoxie) und Nährstof-fen (Hypoglykämie) oder durchgenetische Mutationen von Onko-genen (Krebsgenen) oder Tumor-supressorgenen (Antionkogene)aktiviert. Durch diese Signale aus-gelöst, kommt es im erkrankten Ge-hirn zu einer VEGF-stimuliertenTeilung von Endothelzellen und zurNeubildung von Gefäßen. Nacheinem Schlaganfall stimuliert dieHypoxie die Bildung von VEGF,und infarktnahe Gefäße bilden dieVEGF-Rezeptoren. Dadurch wirddie Bildung von neuen Blutgefäßeninitiiert und das Infarktareal teil-weise wieder mit Blut und Sauer-stoff versorgt. Zum anderen führtVEGF jedoch zu einer verstärktenDurchlässigkeit der neu gebildetenGefäße. Dadurch entstehen Ödeme,die sich negativ auf das Gehirn aus-Forschung aktuell68 Forschung Frankfurt 1/2005Literatur:/1/ Risau W. (1997),Mechanisms of an-giogenesis. Nature386, Seiten 671–674./2/ Kurz H., KornJ., Christ B. (2004),Morphogenesis ofembryonic CNSvessels. Cancer Tre-at Res. 117, Seiten33–50./3/ Engelhardt B.(2003), Develop-ment of the blood-brain barrier. CellTissue Res 314,Seiten 119–129./4/ Raab S., BeckH., Gaumann A.,Yuce A., GerberH.P., Plate K.,Hammes H.P.,Ferrara N., BreierG. (2004), Im-paired brainangiogenesis andneuronal apoptosisinduced by con-ditional homo-zygous inactivationof vascular endo-thelial growthfactor. ThrombHaemost 91, Seiten 595–605./5/ Breier G., Al-brecht U., SterrerS., Risau W.(1992), Expressionof vascular endo-thelial growth factor during em-bryonic angiogene-sis and endothelialcell differentiation.Development 114,Seiten 521–532./6/ Klagsbrun M.,Moses M.A.(1999), Molecularangiogenesis.Chem. Biol. 6, Sei-ten R217–224./7/ Plate K. H.(1999), Mechanismof angiogenesis inthe brain, J Neuro-pathol Exp Neurol58, S. 313–320.wirken. Wie das Gehirnwachstumist auch das Wachstum von Tumo-ren abhängig von der Blut-versorgung. Verschiedene Befundedeuten darauf hin, dass auch Ge-hirntumore durch Angiogenese vas-kularisiert werden: Die zugrunde lie-genden Mechanismen sind denmolekularen Mechanismen ver-gleichbar, die während der Ontoge-nese die Gefäßneubildung ermögli-chen. So wird zum Beispiel dieBildung von VEGF in palisadenför-migen Zellen von Glioblastomen (as-trozytärer Tumor im Gehirn) durchden dort herrschenden Sauerstoff-mangel stimuliert. Die VEGF-Rezep-toren werden von Endothelzellen imBereich des Tumors gebildet /7/. Diesbewirkt ein Einwachsen von Gefä-ßen in den Tumor und ermöglichtdessen Wachstum. Ein Ansatz beider Tumortherapie zielt aus diesemGrund darauf ab, die Gefäßneubil-dung zu unterbinden (antiangiogeneTherapie) und damit das Tumor-wachstum zu hemmen.  ◆Besuchen Sie die Website desVMK Verlag für Marketingund Kommunikation GmbH & Co. KGwww.vmk-verlag.deHier finden Sie Informationen zu verschiedenenHochschulpublikationenIn Berufssparten unterteilt, gelangen Sie per Mausklick aufaktuelle Stellenangebote für HochschulabsolventenFaberstraße 1767590 MonsheimTel.: 06243 - 909-0Fax: 06243 - 909-400ISDN: 06243-909-499E-Mail: info@vmk-verlag.deBesuchen Sie die Website desVMK Verlag für Marketingund Kommunikation GmbH & Co. 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Motor für Wachstum und Entwicklung : wie sich Blutgefäße im Gehirn bilden

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